卤代酮合成.docx

该【卤代酮合成 】是由【雨林书屋】上传分享，文档一共【13】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【卤代酮合成 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。精选文档
精选文档
1
精选文档
经典化学合成反应标准操作
α-卤代***的合成
编者:齐志奇
精选文档
精选文档
13
精选文档
药明康德新药开发有限公司化学合成部
精选文档
精选文档
13
精选文档
目录


***制备4
***制备6
***7
6其余合成α-卤代***的方法9
精选文档
精选文档
4
精选文档

α-卤代***的合成广泛应用于现代有机合成中,多用于溴的烷基化、合成咪唑及噻
唑等杂环类化合物,其合成方法常用直接卤化、经重氮***制备、经Weinreb酰***制备、
傅克酰基化等方法合成。
直接卤化
***的α-氢易被代替,可以直接合成α-卤代***。一般操作是将***与卤素于醋酸、***
仿、DMF或水中反应。除卤素外,硫酰***、五卤化磷、过溴化吡啶氢溴酸盐()、
三卤化三***苄基铵盐等也可以做卤化试剂。对称***或只有一个代替方向的***卤代时,
可以优异产率(80~90%)生成α-卤代***。不对称***卤代,常常生成α-及α’-卤代***的
混杂物。因为***卤代的决定步骤是***的烯醇化,所以,易形成烯醇的方向优先卤代。
例2-***环己***与亚硫酰***作用,
多代替的α-氢优先***代1。
O
O
SOCl2,CCl4
Cl
CH3
CH3
85%
若利用双(二***乙酰***基)三溴化氢做溴化剂,可使不对称***在少代替一边溴代
2。
O
[(Me2NCOCH3)2H]Br3
O
CH3OH,20~45'C
Br
84%
若将不对称***第一转变为为必定构型的烯醇盐,既而卤代,是地域定向卤代的新方
法3。
O
1.
i-Pr2NLi,THF
O
H3C
2.
p-TsCl,0'C
H3C
Cl
O
CH3
,DMSO
O
CH3

Ph
Ph
Br
COOEt
COOEt
精选文档
精选文档
5
精选文档
别的,******可用***格式试剂与相应的Weinreb酰***来制备,以下例即是先合成******,后溴化来合成α-溴代***的4。
O
O
O
DCC,MAP,NHMeOMe
MeMgI,ther
LDA,TMSClthenNBS
NBoc
O
NBoc
NBoc
NBoc
HO
ON
Br
合成实例一5
O
O
O
Br2,AcOH
O
O
O
Br
2A2B
Asuspensionofketone2A(700mg,)inaceticacid(15ml)washeatedto70℃,followedbyadditionofbromine(347mg,).Afterthemixturewasstirredat70℃for3h,thesolventwasevaporatedandtheresiduewaspurifiedbycolumnchromatographytogivethecompound2B(591mg,68%).
合成实例二6
O
O
Br
Br
2,CHCl
3
MeO
MeO
OMe
OMe
Br
Br
2C
2D
Bromine(,50mmol)inCHCl3(20ml)wasaddedinadropwisemannertoastirredsolutionof2,5-dimethoxy-4-bromoacetophenone2C(,40mmol)inCHCl3(100ml)at5℃.Aftertheadditionwascompleted,,theorganicportionwasseparatedandwashedwithwater,saturatedNaHCO3solution,,(87%)ofthedesiredbromoacetophenone2Dasawhitesolid.
精选文档
精选文档
6
精选文档
合成实例三7
H2N
AcOH,48%
2
H2N
N
O
N
O
NN
Br
Toasolutionof1-(2-aminopyrimidin-4yl)ethanone(412mg,3mmol)inglacialaceticacid(1mL)and48%(),bromine()inaceticacid()(15mL),theprecipitatewasfilteredandwashedwithethlacetatethusaffordingthetargetcompoundasawhitishsolid(580mg,65%).
合成实例四8
O
O
O
O
Si
BnMe3NBr3
,CH2Cl2
,MeOH
Br
Si
2E2F
Benzyltrimethylammoniumtribromide(,)wasaddedtoasolutionofCompound2E(,)inCH2Cl2-MeOH(5:2,25mL).(15mL)(3×20mL).Thecombinedorganicextractswerewashedwithbrine(15mL),driedoverMgSO4,(hexanes:EtOAc,3:1)toaffordtoaffordCompound2F(,,82%)asathickyellowoil.
***制备
不对称***卤代时,有时没法获取单卤代产物。此时,从酰***或爽朗酯经重氮***合
成α-卤代***可以顺利获取单卤代产物。重氮***常用重氮甲烷的醚溶液加到相应的酰***
或活波酯中制得,也可以用三***硅重氮甲烷办理相应的酰***制得。重氮***用相应的
卤化氢办理即可高产率获取α-卤代***。
精选文档
精选文档
7
精选文档
合成实例一
1.
CH2N2/Et2O
(COCl)2
2.
HBr/AcOH
COOH
COCl
Br
O
3A
3B
Toasolutionofcompound3A(,)inDCM(15ml,2dropsofDMF)wasaddedoxalylchloride(,).ThereactionmixturewasstirredatRTfor10min,(8ml),thenthemixturewascooledto0℃.Diazomethaneinether(42ml,21mmol)wasthenaddedslowly,thereactionsolutionwasstirredat0℃for1h,℃again,%,,saturatedammoniumchlorideandbrine,-bromoketone3B(yield80%).
Note:Preparationofdiazomethane
NO
SO2OR
SO2N
+ROH
KOH
+
H2O
CH2N2
+
reactionanddistillationapparatusisassembledbyconnectinganadditionfunnelandcondensortoa100mllong-,andasolutioncontaining35mlCarbitol(diethyleneglycolmonoethylether)~℃.Asolutioncontainingp-toluenesulfonyl-N-methyl-N-nitosamide(,)℃,startaddingthep-toluenesulfonyl-N-methyl–N-()
精选文档
精选文档
8
精选文档
withoutstoringit.
合成实例二9
O
1.
(trimethylsilyl-diazomethane
O
O
2.
HBr(30%)inaceticacid
O
Cl
O
Br
O
(Trimethylsilyl)-diazomethane(34ml,67mmol,20Msolutioninhexanes)wasaddeddropwisetoasolutionofethylsuccinylchloride(5g,303mmol)inacetonitrile(60ml)overaperiodof30minafterthemixturewasstirredfor2h,hydrogenbromide(14ml,30%
solutioninaceticacid)wasslowlyaddedover15minafterthereactionwasstirredforanadditional1h,,filtered,(64%)ofethyl5-bromo-4-oxopentanoate
***制备
N-甲氧基-N-***酰***做为易离开基团,可因与有机金属试剂在平和的条件下反应,
以优异的收率生成***。若以N-甲氧基-N-***-2-卤乙酰***与有机金属试剂作用就可以
优异收率获取α
卤代***。N
甲氧基N
***
-2-
卤乙酰***很简单由相应的卤乙酰卤与
N
-
-
--
-
甲氧基-N-******化铵反应获取。
合成实例一
Mg
Cl
O
O
+
Cl
N
O
Cl
Benzylmagnesiumchloride(,)wastreatedwith
2-chloro-N-methoxy-N-methylacetamide(,)inTHF(200mL)at-78℃(Na2SO4),filtered,(silicagel,elutionwithhexanes)toprovidethe
精选文档
精选文档
9
精选文档
titlecompound.
合成实例二10
Cl
O
O
TMEDA,BuLi
N
Cl
O
Li
N
NN
N
N
Li
O
H
O
N
O
O
O
O
Toastirredsolutionof3-phenylsydnone(1)(,)indryTHF(100ml)at-78℃underanatmosphereofdrynitrogengaswasaddedN,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine(,)thenn-butyllithium(,,15Minpentane),theappropriate2-chloro-N-methoxy-N-methylacetamide()wasaddedtothegoldenyellow
solutionand,afteraadditional1h,themixturewasquenchedwithaqueoushydrochloricacid(100ml,10%v/v)thenextractedwithdichloromethane(3*100ml).thecombinedorganiclayersweredried(MgSO4)andthesolventremovedinvacuotoaffordthecorrespondingo-%.
***
与芳烃直接相连的α-卤代***,可以从卤乙酰卤与相应芳烃经傅克酰基化合成α-卤代
***。此类方法多以三***化铝做催化剂,在适合的温度下反应合成α-卤代***。但该方
法后办理较为困难,且收率一般。
合成实例一11
Cl
Br
AlCl3,CH2Cl2
+
Br
C8H17
O
C8H17
O
Bromoacetylchloride(,180mmol)inCH2Cl2(60mL)wasaddeddropwisetoacooled
solution(-10℃)of1-phenyloctane5(,180mmol)andAlCl3(,180mmol)in
精选文档
精选文档
10
精选文档
CH2Cl2(50mL).(100g),theaqueousphasewasextractedwithCH2Cl2(60mL)andtheorganicphaseswerecollected,dried(MgSO4)(CH3OH:H2O)togive6(,68%)aswhitecrystals.
合成实例二12
Br
O
Br
O
BrCH2COBr,ACl3,CS2
O
Br
O
Br
Toamixtureofoftetraphenylmethane(1;,),AcCl(,)andCS2(50mL)wasaddedAlCl3(,).,theCS2wasdecantedandtheresiduewasmixedwithice(100g),(37%,25mL),andCH2Cl2(100mL).(Na2SO4),(acetonehexanes)(99%)of4awasobtainedasacolorlessresin.
精选文档
精选文档
11
精选文档
合成实例三

13
CO2MeCO2Me
O
Cl
HOOHHOOH
精选文档
精选文档
13
精选文档
ToasolutionofAlCl3(,13mmol)innitromethane(4mL)wasaddedchloroacetylchloride(,)andasolutionof6(510mg,)innitromethane(4mL)at0C°.Theice--coldaq1MHCl(50mL),extractedwithCH2Cl2(5*20mL),andthe
精选文档
精选文档
13
精选文档
combinedorganicextractswerewashedwithbrine(2*15mL)untilneutralanddried(Na2SO4).Completeremovalofthesolventinvacuobelow40℃(CAUTION!itromethanemayexplodeifheated)followedbyFC(hexane–EtOAc,2:1)affordedpure7asawhitesolid;yield:455mg(64%);mp129–131°C(toluene).
其余合成α-卤代***的方法
除了上述四种常用的合成α-卤代***方法外,不对称***的直接卤化遇到地域选择性
不高的限制。为了战胜这个弊端,可先将不对称***转变为相应的烯醇异构体,而后再进
行卤化反应,则可达到提升区选择性
α-卤代的目的。
常用的卤化剂为卤素、N-卤代酰***等。比方,化合物
6A采纳NBS在dioxane中加
热反应,能获取优异收率α-溴代***,但应用NCS的成效较差。
X
OAc
O
OH
OH
NBSorNCS,dioxane
X=Br~70%
85'C,45min
X=Cl~25%
OH
OH
6A
6B
别的,烯醇硅烷醚可和卤素直接反应,如6C在低温下溴化,能获取收率很高的相
应α-溴代***。
Br2,Et2O
Br
~100%
TMSO
-80'C
O
6C
6D
其机理以下:
R
X
β-除掉
R
X2
R
+
TMSX
OTMS
X
OTMS
XO
X=Br,Cl
烯醇硅烷醚也可与硫酰******反应高收率地获取α-***代***,如还庚***烯醇硅醚的***
代反应。
OTMSSO2ClFO
精选文档
精选文档
14
精选文档
Cl
精选文档
精选文档
13
精选文档