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DOI:.
基于网络药理学探究温阳强心颗粒抗心肌缺血再灌注损伤
的作用机制
原黛,刘群,朱姝悦,刘畅,王冰梅,王微*
(长春中医药大学,长春130117)
摘要:目的通过网络药理学方法探讨温阳强心颗粒复方治疗心肌缺血再灌注损伤的作用机制。方法利用
中药系统药理学分析平台(TCMSP)找出温阳强心颗粒复方12味中药所有化学成分和作用靶点,从GenCards数
据库中筛选出心肌缺血再灌注损伤的相关靶点,找出药物靶点和疾病靶点的交集,利用STRING平台构建蛋白-
蛋白相互作用(PPI)网络模型。应用Matescape进行KEGG通路富集分析和GO富集分析,揭示温阳强心颗粒抗
心肌缺血再灌注损伤的作用机制。结果筛选得到了65个治疗心肌缺血再灌注损伤的靶点。温阳强心颗粒治疗心
肌缺血再灌注损伤可能涉及(PI3K)-Akt、IL-17、TNF、HIF-1、AGE-RAGE等信号通路。结论温阳强心颗粒治
疗心肌缺血再灌注损伤的作用机制是通过多通路、多靶点、多组分来实现的,用温阳强心颗粒治疗心肌缺血再灌
注损伤具有一定的临床价值。
关键词:温阳强心颗粒;心肌缺血再灌注损伤;网络药理学
中图分类号: 文献标志码:A文章编号:1003-5699(2022)12-1458-05
ExploringthemechanismofWenyangQiangxinGranulesagainstmyocardialischemia-
reperfusioninjurybasedonnetworkpharmacology
YUANDai,LIUQun,ZHUShuyue,LIUChang,WANGBingmei,WANGWei*
(ChangchunUniversityofChineseMedicine,Changchun130117,China)
Abstract:ObjectiveToinvestigatethemechanismoftheWenyangQiangxinGranulesinthetreatmentof
myocardialischemia-
actiontargetsofthe12ChineseherbalmedicinesinthecompoundofWenyangQiangxinGranuleswereidentified
usingtheTraditionalChineseMedicineSystemPharmacologyAnalysisPlatform(TCMSP).Therelatedtargetsof
myocardialischemia-reperfusioninjurywerescreenedfromtheGenCardsdatabase,andtheintersectionofdrugtargets
-proteininteraction(PPI)networkmodelwasconstructedusingtheSTRING

revealthemechanismoftheWenyangQiangxinGranulesagainstmyocardialischemia-
Sixty-fivetherapeutictargetsformyocardialischemia-
ischemia-reperfusioninjurywiththeWenyangQiangxinGranulesmightinvolve(PI3K)-Akt,IL-17,TNF,HIF-1,AGE-

ofmyocardialischemia-reperfusioninjuryisachievedthroughmultiplepathways,multipletargetsandmultiple
基金项目:2020年吉林省科技发展计划项目(20200404085YY)
作者简介:原黛(1996—),女,硕士研究生,主要从事中西医防治慢病的新药临床前研究
*通信作者:王微,电子信箱-******@
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components,andtherecipehascertainclinicalvalueinthetreatmentofmyocardialischemia-reperfusioninjury.
Keywords:WenyangQiangxinGranules;myocardialischemia-reperfusioninjury;networkpharmacology
急性心肌梗死是一种可导致心肌缺血性坏死的心色彩进行调整进而得到PPI网络,
血管疾病,对梗死的心肌及时地进行血流灌注是目前软件进行拓扑分析,分析出所有交集靶点的紧密度
最有效的治疗手段,但易造成心肌缺血再灌注损伤[1]。(closenesscentrality,CC)、Degree和介度(betweenness
心肌缺血再灌注损伤(myocardialischemia-reperfusioncentrality,BC)3个参数值做中位值,再通过BC、CC
injury,MI/RI)表现为心肌缺血后再灌注血流时,不和Degree值筛选核心靶点。
能恢复缺血部位的组织器官功能,
结构的变化,心肌能量代谢障碍和血管无复流等现象,病交集靶点基因进行基因本体(GO)富集分析,包括
进而加重了功能障碍和结构损伤[2]。分子功能(MF)分析、生物过程(BP)分析、细胞组
温阳强心颗粒具有益气温阳、利水消肿、活血通成(CC)分析,然后进行京都基因与基因组百科全书
络的作用。经研究发现,温阳强心颗粒中的12味中药(KEGG)富集分析。
材可通过不同的作用机制改善心肌缺血再灌注损伤[3]2结果
的症状。
制剂一般是由三七-红花药对、干姜-附子汤、苓桂数据库中筛选出了温阳强心颗粒的277个化合物,去
术甘汤等由2~5种中药组成的复方。相较于这些中除重复项以及无对应靶点的化合物后总计检索出192
药复方,温阳强心颗粒复方中增加了黄芪、川芎等中药,个有效成分。其中:附子3个,党参11个,川芎2个,
其中的黄***类成分具有改善血液循环等作用。温阳强丹参54个,黄芪7个,三七1个,茯苓5个,白术3
心颗粒复方成分多,其中的12味中药都具有抗心肌缺个,桂枝4个,甘草78个,葶苈子3个,共同有效成
血再灌注损伤的作用,但是,其具体作用机制还未可知。分21个。从TCMSP数据库匹配到对应的作用靶点,
本研究通过网络药理学从系统、整体的水平探讨温阳将其从UNIPROT数据中进行匹配,转换成UniprotID
强心颗粒治疗心肌缺血再灌注损伤的作用机制,为温基因名,得到了温阳强心颗粒药物有效成分所对应的
阳强心颗粒对心肌缺血再灌注损伤的临床治疗提供合作用靶点基因共285个。在GeneCards数据库中筛选
理依据[4]。到MI/RI相关作用靶点1387条,筛选设置relevance
1材料与方法score≥15,最终得到相关靶点一共173个。利用微生
,将药物作用靶点和MI/RI
用中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)搜索中相关靶点取交集后最终得到65个靶点。
药名字得到温阳强心颗粒中附子、党参、当归、川芎、
丹参、黄芪、三七、茯苓、白术、桂枝、甘草、
子这12味药材的所有化合物成分,将口服生物利用度节点、1082条边的PPI网络图,如图1所示。经过
(OB)的筛选条件调整为≥30%、
(DL)的筛选条件调整为≥,筛选出活性成分,,,,满足
并获取活性化合物的所有作用靶点。利用蛋白质数据以上3个参数值的是白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死
库(UniprotDatabase)下载已验证的人类基因数据库因子(TNF)、白细胞介素1B(IL-1B)、丝氨酸/苏
并进行处理,用以方便后续的网络药理学研究。氨酸激酶1(AKT1)等21个可以作为在治疗心肌缺
(proteinprotein血再灌注损伤中发挥作用的核心靶点[7-8],这些靶点可
interaction,PPI)网络将上述交集靶点输入蛋白能在心肌缺血再灌注损伤的治疗中发挥了重要作用[9],
质相互作用数据库(STRING)得到高置信度的靶点详细如表1所示。
蛋白交互作用(PPI)信息,
将PPI信息进行网络构建,对所有数据进行连接度交集靶点蛋白进行BP、CC、MF富集分析,以P<
(Deegre)值分析,以Deegre值对靶点图形大小,为标准进行筛选,富集到了297条生物过程条目、64
·1460·.
图1PPI可视化网络图
表1温阳强心颗粒抗MI/RI的靶点蛋白交互作用PPI网络对氧化的应激反应等;细胞组成主要包括有:膜灶、
nameBetweennessClosenessDegree膜微结构域、细胞膜内陷、囊泡腔、外侧细胞膜、质
、分泌颗粒腔、细胞质囊泡腔、蛋白酶抑制剂复

合物等[10];分子功能包括有:细胞因子活性、细胞因

子受体结合、信号受体激活活动、信号受体调节活动

[11]
。通过以上数据可以发现,温阳强心颗粒可能是
。
**********.4KEGG通路富集分析在Matescape平台对得

到的65个交集靶点进行KEGG信号通路富集分析,

以P<,共富集得到154条信

号通路,主要包括:流体剪切应力与动脉粥样硬化、

、白细胞介素(IL-17)信号通路、
-1(HIF-1)信号转导通路、血管内皮
(VEGF)信号转导通路、内分泌性信号通

路、Th17细胞分化信号通路、细胞因子-细胞因子

相互作用信号通路、细胞衰老信号通路、坏死性凋亡

,且这些信号通路与膀胱癌
(bladdercancer)、胰腺癌(pancreaticcancer)、直
(colorectalcancer)、小细胞肺癌(smallcelllung
)等癌症通路有相关性;也与肺结核(tuberculosis)、
条细胞组成条目、72条分子功能条目,共计433条非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease)、酒
GO条目,各类别前10个条目如图2所示,其中生物精性肝病(alcoholicliverdisease)、类风湿性关节炎
过程主要包括有:正调控细胞迁移、对脂多糖的反应、(rheumatoidarthritis)等疾病通路有相关性[12]。分析
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图2GO生物过程、细胞组成、分子功能
以上研究结果可知,温阳强心颗粒的活性成分相关靶集分析中主要涉及297条生物学过程,包括正调控细
点分布于不同途径,能够通过各个信号通路协调发挥胞迁移、对脂多糖的反应、对氧化应激的反应、炎症
对MI/RI的治疗作用[13]。反应、对无机物质的反应和细胞对化学的应激反应等
3讨论大部分生物过程都和心肌缺血再灌注损伤相关[17]。在
心肌缺血是心肌异常代谢导致能量不足以支持心温阳强心颗粒抗心肌缺血再灌注损伤的KEGG通路富
脏正常工作的病理状态,是由于心脏的血液灌注量降集分析中,主要涉及AGE-RAGE信号通路、TNF信
低导致心脏供氧降低而形成的疾病[14],血运重建治疗号转导通路、IL-17信号通路、HIF-1信号转导通路和
法是现在临床上治疗心肌缺血的主要方法[15]。但是恢VEGF信号转导通路等通路[18]。在心肌缺血再灌注损
复缺血部位心肌组织的血流供应后,心肌可能会更大伤这一疾病的发展过程中,炎症因子TNF-α水平的增
程度受损进而导致心肌组织的二次损伤。大量研究结加与心肌组织的功能降低有关系,通过直接影响心肌
果显示缺血再灌注损伤心肌可占全部梗死心肌面积的的收缩力从而抑制心肌细胞的凋亡,这是TNF-α导致
50%[16]。心肌缺血后心肌功能降低的主要机制[19],相关研究表
本研究共获得了以下核心靶点:IL-6、TNF、IL-明,IL-23、IL-17等其他炎性因子在心肌缺血再灌注
1B、AKT1、VEGFA、CCL2、NOS3、MMP9和IL-10损伤中的表达明显提高,与心肌细胞凋亡、提高炎性
等。在温阳强心颗粒抗心肌缺血再灌注损伤的GO富反应和氧化应激等有相关性[20]。研究证明,激活HIF-
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1α可以通过调控Bax/Bcl-2表达以及与Caspase-3和学研究[D].上海:中国人民解放军海军军医大学,2020.
Caspase-9活性相关的心肌细胞凋亡,从而有效减轻糖[9]-MEG3通过KLF4调节小胶质细胞极化
影响脑缺血再灌注损伤[D].郑州:郑州大学,2020.
尿病心脏I/R后的心肌损伤程度[21],增强VEDF的表达,
[10]夏康,
抑制心肌缺血时脂质的过氧化,从而促进清除氧自由
展[J].海南医学,2021,32(14):1862-1865.
基,促进缺血部位新生血管的生成,对大鼠实验性心[11]谢佳佳,张丹参,
肌缺血再灌注损伤也具有保护作用[6],NF-kB信号通神经保护作用及其机制[J].中国药理学与毒理学杂志,
路是I/R损伤的介质。NF-kB激活会造成炎症因子(如2021,35(9):672.
[12]章霞,陈冰,李敏,
TNF-α,IL-1,IL-6和IL-8),趋化因子(例如MCP-1
路研究进展[J].浙江医学,2022,44(5):557-562.
和)以及产生继发性炎症介质(例如和
MIP-1aCOX-2[13]庄延双,蔡宝昌,
[20]
iNOS)的诱导酶的表达增强。这是一个恶性循环,用进展[J].南京中医药大学学报,2021,37(1):156-160.
会扩大初始炎症反应,这是I/R损伤的重要机制[21]。[14]胡梦弦,何贵新,秦伟彬,:心肌缺血再灌注
有关研究报道,AGE与其细胞表面受体RAGE的结合损伤干预新靶点[J].广西医学,2021,43(2):221-224.
[15]李冰玉,赵博,
导致NF-kB介导的炎症因子释放[22],有丝分裂原激活
中作用机制的研究进展[J].医学综述,2022,28(7):1260-
的蛋白激酶()信号通路参与损伤过程,通
MAPKI/R1266.
过P38MAPK、P44/42MAPK和SAPK/JNK3条途径调[16]满江位,
节细胞免疫、炎症和凋亡[23]。根据这些研究推测温阳的研究进展[J].兰州大学学报(医学版),2021,47(3):91-
强心颗粒可能是通过作用于这些通路来发挥治疗心肌94.
张静李瑜微参与***减轻心肌缺血再灌注
缺血再灌注损伤的作用。[17],.RNA/
损伤的作用机制研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,
本研究应用了网络药理学技术研究了温阳强心颗
2022,43(4):441-445.
粒中所含中药的所有化学成分及其作用靶点,多角度[18]王小莹,刘作金,
分析总结得到其抗心肌缺血再灌注损伤具有多成分、的相关性研究进展[J].昆明医科大学学报,2020,41(12):
多靶点、多生物过程、多信号通路的作用机制,但其142-147.
张思恩王迪侃王涛等醛糖还原酶通过
具体的作用机制还有待进一步探讨。[19],,,.(AR)TNF-α
激活SAFE通路抵抗下颌下腺缺血再灌注损伤[C]//2020
参考文献:年中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会第十次全国
[1]金娴婷,
药防治进展[J].陕西中医药大学学报,2019,42(3):141-,2020:232.
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GeneCards的应用介绍[J].中国循证心血管医学杂志,瓣缺血再灌注损伤的对照研究[D].北京:北京协和医学
2021,13(8):902-,2021.
[3]袁甜,崔琳琳,王莹,[J].中[21]谭雪峰,丁志敏,郭成根,
医药学报,2021,49(1):101-[J/OL].中国组织工程研
[4],2023,27(14):2242-:///
机制研究[D].沈阳:中国医科大学,.
[5][22]朱明辉,朱骏昌,殷珺妹,
究[D].通辽:内蒙古民族大学,[J].医学信息,2022,35(13):49-
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[8](责任编辑:赵玉芝收稿日期:2022-09-22)