侯健多发性骨髓瘤的转化医学研究.ppt

Translational Medicine: from bench to bedside
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VCAM-1
Fibronectin
ICAM-1
LFA-1
MUC-1
es;
 Mono-ubiquitination;
 26S Proteasome subunits
作用于蛋白酶体
硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制
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1998-2000：Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境
2001：I期临床试验，最大耐受剂量为25mg，毒副作用不大，79%的患者≥SD
2002：三个II期试验肯定了其疗效和耐受性；Dex能提高Len的ORR
2006：针对复发MM的III期临床试验表明，Len+Dex优于安慰剂+Dex (OR,CR,TTP,OS)，获FDA批准
2009：针对复发和新诊断的MM的13项 II-III期临床试验表明，Len+Bort+Dex联用获得较好的ORR
2012：III期临床试验，Len能延长自体移植患者的PFS和OS
2013：III期临床试验，用Len+Dex直至PD能延长PFS和OS
来那度***：从实验研究到临床应用
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来那度***治疗骨髓瘤的作用机制
MM cells
Bone Marrow Stromal Cells
Dendritic
Cells
IL-6
TNF
IL-1
A
IL-2
IFN 
CD8+ T Cells
C
E
Bone Marrow Vessels
ICAM-1
VEGF
bFGF
D
B
NK Cells
NK-T Cells
Hideshima et al. Blood 96: 2943, 2000
Davies et al. Blood 98: 210, 2001
Gupta et al. Leukemia 15: 1950, 2001
Mitsiades et al. Blood 99: 4525, 2002
Lentzsch et al Cancer Res 62: 2300, 2002
LeBlanc R et al. Blood 103: 1787, 2004
Hayashi T et al. Brit J Hematol 128: 192, 2005
PKC
NFAT
PI3K
IL-2
CD28
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新发现的免疫调节剂作用机制
Kronke et al, Science, 2014 Lu et al, Science,2014
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Stewart AK, Richardson PG, San Miguel JF Blood 2009
联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗
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20S
20S
19S
19S
a
b
5, 5i
1, 1i
2, 2i
ATPases/
Cdc48
Potential
Therapeutic Targets
26S PROTEASOME
ATP
ADP
UB enzymes E1, E2 and
E3-UB-Ligases
Ub
Ub
Ub
Poly-ubiquitinated proteins
(proteasome substrates)
Free
for re-cycling
Six Protease
activities
Degraded protein
Ub
Immunoproteasome
针对蛋白酶体的新药
Deubiquitylating
Enzymes (DUBs)
Bortezomib,
Carfilzomib,
CEP-18770
ONYX-0912
MLN 2238
NPI-0052: 5, 1, 2
5
PR-924
Targeting USP-7
USP14/UCHL 15
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蛋白酶