侯健多发性骨髓瘤的转化医学研究.ppt

该【侯健多发性骨髓瘤的转化医学研究 】是由【qinqinzhang】上传分享，文档一共【29】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【侯健多发性骨髓瘤的转化医学研究 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。TranslationalMedicine:frombenchtobedside
现在是1页\一共有29页\编辑于星期三
VCAM-1
Fibronectin
ICAM-1
LFA-1
MUC-1
VLA-4
Cytokines
IL-6,VEGF
IGF-1,SDF-1
BAFF,APRIL
BSF-3
TNF
TGF
VEGF
NF-B
NF-B
BMSC
adhesion
molecules
NF-B
Smad,ERK
JAK/STAT3
MEK/ERK
PI3-K
GSK-3
FKHR
Caspase-9
NF-B
mTOR
Bad
PKC
Bcl-xL
Mcl-1
MEK/ERK
p27Kip1
NF-B
Bcl-xL
IAP
Cyclin-D
MM
Survival
Anti-apoptosis
Cellcycle
Survival
Anti-apoptosis
Cellcycle
proliferation
Survival
Anti-apoptosis
Akt
migration
Proliferation
Anti-apoptosis
cytokines
Raf
FGFR3
Adhesion
骨髓微环境与骨髓瘤细胞的
生长、生存和耐药
,
SC
CD40
CS1
BAFF-R
Cellsurface
targets
VEGFR
现在是2页\一共有29页\编辑于星期三
1962
1983
1986
1996
1999
2000+
二膦酸盐
口服马法兰
+泼尼松
VAD
大剂量地塞米松
自体干细胞支持下的大剂量化疗
蛋白酶体抑制剂
新一代免疫调节剂
多发性骨髓瘤治疗的发展史
大剂量马法兰
1984
沙利度***
ABMT
现在是3页\一共有29页\编辑于星期三
硼替佐米:从实验室到临床的快速转化
I期临床试验
2000靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药
针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验
2003 获FDA批准:CR率35%,中位反应持续时间12个月
III期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤
FDA批准其用于难治性骨髓瘤:硼替佐米延长TTP和OS
2006新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案
作为一线治疗,有很高的总反应率和CR率
2008FDA批准硼替佐米为MM一线治疗用药
2010研究发现硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效
现在是4页\一共有29页\编辑于星期三
Bortezomib
JNK;Caspases&PARPcleavage;ROS;∆m
Cyto-c&Smacrelease;IAPs;
mitochondrialCa+2influx;
Bidcleavage,Fas&FasL,BH-3onlyproteins:Bim,Bik,&NOXA
凋亡
Migration,VEGF,
ProangiogenicMMP-9,&
Caveolin-1;
Osteoclastogenesisvia
MIP1,BAFF
Osteoblastformation
抗新生血管形成&
抑制破骨细胞活性
Caspase-12cleavage;
phospo-PERK;
GADD-153,ATF4,GRP78,&XBP-1splicing
诱导内质网应激
Cdkinhibitors:
P21&p27,p53
Cyclins:D1,E1,A,B.
细胞周期
MM-BMSC’sinteraction;
ICAM,VCAM,V3
IGF-1,IL-6,BAFF,RANKL
微环境
NF-B,MAPK,JAK/STAT
IGF-1/IL-6.PI3K-Akt
生长&生存
HeatShockProteins-27,-70,90;DNA-PK
热休克蛋白
&DNA损伤修复
Chymotrypsin-andCaspase-likeproteasomeactivities;
Mono-ubiquitination;
26SProteasomesubunits
作用于蛋白酶体
硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制
现在是5页\一共有29页\编辑于星期三
1998-2000:Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境
2001:I期临床试验,最大耐受剂量为25mg,毒副作用不大,79%的患者≥SD
2002:三个II期试验肯定了其疗效和耐受性;Dex能提高Len的ORR
2006:针对复发MM的III期临床试验表明,Len+Dex优于安慰剂+Dex(OR,CR,TTP,OS),获FDA批准
2009:针对复发和新诊断的MM的13项II-III期临床试验表明,Len+Bort+Dex联用获得较好的ORR
2012:III期临床试验,Len能延长自体移植患者的PFS和OS
2013:III期临床试验,用Len+Dex直至PD能延长PFS和OS
来那度***:从实验研究到临床应用
现在是6页\一共有29页\编辑于星期三
来那度***治疗骨髓瘤的作用机制
MMcells
BoneMarrowStromalCells
Dendritic
Cells
IL-6
TNF
IL-1
A
IL-2
IFN
CD8+TCells
C
E
BoneMarrowVessels
ICAM-1
VEGF
bFGF
D
B
NKCells
NK-TCells
:2943,2000
:210,2001
:1950,2001
:4525,2002
LentzschetalCancerRes62:2300,2002
:1787,2004
:192,2005
PKC
NFAT
PI3K
IL-2
CD28
现在是7页\一共有29页\编辑于星期三
新发现的免疫调节剂作用机制
Kronkeetal,Science,2014Luetal,Science,2014
现在是8页\一共有29页\编辑于星期三
StewartAK,RichardsonPG,SanMiguelJFBlood2009
联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗
现在是9页\一共有29页\编辑于星期三
20S
20S
19S
19S
a
b
5,5i
1,1i
2,2i
ATPases/
Cdc48
Potential
TherapeuticTargets
26SPROTEASOME
ATP
ADP
UBenzymesE1,E2and
E3-UB-Ligases
Ub
Ub
Ub
Poly-ubiquitinatedproteins
(proteasomesubstrates)
Free
forre-cycling
SixProtease
activities
Degradedprotein
Ub
Immunoproteasome
针对蛋白酶体的新药
Deubiquitylating
Enzymes(DUBs)
Bortezomib,
Carfilzomib,
CEP-18770
ONYX-0912
MLN2238
NPI-0052:5,1,2
5
PR-924
TargetingUSP-7
USP14/UCHL15
现在是10页\一共有29页\编辑于星期三