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仿制药质量一致性评价
——普通固体口服制剂溶出度试验技术指导原则(草案)
1 概述
药物固体口服制剂的吸收主要取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。因此,药物的体外溶出对吸收具有重要的影响。
本指导原则主要适用于仿制药质量一致性评价中普通固体口服制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
需注意的是:按照本指导原则得出的仿制制剂与参比制剂溶出曲线相似的结论并不意味着两者一定具有生物等效。
2 溶出试验方法的建立
根据药物主成分的pKa以及在不同pH值溶出介质中的溶解度等理化特性,并参考国内外相关文献资料,建立溶出试验方法。
溶出仪
大多数制剂的溶出度试验仪可采用篮法、浆法或对其经过必要改装后的装置进行,不推荐使用非法定仪器或非标准的溶出装置。篮法转速一般应选择50~100转/分钟,浆法转速50~75转/分钟。在溶出度试验方法建立的过程中,转速的选择应由低到高。

溶出度试验应尽可能根据药物的性质,并充分考虑肠胃环境的特性,采用能更好地反映药物体内溶出环境的多种溶出介质进行测定,必要时可考虑加入适量的溶出介质添加物。但仿制药质量一致性评价的溶出度试验条件不一定要与胃肠环境严格一致。
溶出介质的体积
一般应选择500ml~1000ml。
溶出介质对药物稳定性的影响
±℃溶出介质中的稳定性,从而满足整个溶出试验过程中测定的要求。
对光敏感的药物,应进行光稳定性考察,确定适当的避光操作条件。
溶出介质的选择
溶出介质中药物的溶解性
~,绘制pH值-溶解度曲线(例如:在37±℃条件下,药物pKa在3~5范围内,、pKa、pKa±、)。
溶出介质pH值的选择
在确定药物主要成分稳定的前提下,至少应选择3中pH值的溶出机制(例如:、;、)进行溶出曲线考察。根据pH值-溶解度曲线测定结果,对于“pH值依赖性药物”应针对多种pH值的溶出介质进行考擦,。推荐使用的各种pH值溶出介质制备方法见附件1。
,应提供充分的试验依据。
水可作为溶出介质,但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。
选取的溶出介质应具有较高的区分能力。
溶出曲线的测定
溶出曲线测定时间点的选择
取样时间点可为5或10、15、30、45、60、90、120分钟,此后每个1小时进行测定。
溶出曲线试验截止时间点的选择
以下任何一个条件可作为截止时间的判断依据。
连续两点溶出量均达85%、且差值在5%以内。
当出现溶出饱和现象时,某溶出量始终不再增加,%。
在酸性溶出介质(-)中截止时间为2小时。
在其它各pH值溶出介