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外源化学物毒性作用的影响因素
外源化学物或其代谢产物必须具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞,达到有效的剂量、浓度,持续足够时间,并与靶分子相互作用,或改变其微环境,才能够造成毒性作用,任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用。
影响因素归纳为四个方面:
化学物因素。
机体因素。
化学物与机体所处的环境条件。
化学物的联合作用。
第一节化学物因素
一、化学结构
每一种外源化学物的毒性是其固有的性质,它是由化学物的化学结构所决定的。
研究外源化学物化学结构和毒性效应之间的关系,找出其规律,在毒理学研究中具有重要意义。
现就已知举例介绍如下:
以直链饱和烃为例,这类脂肪族化合物为非电解质化合物,其毒性为具有麻醉作用。从丙烷(甲烷、乙烷例外,为惰性气体)起,随着碳原子数增多,麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后,却又随着碳原子数增多,麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大,水溶性相应减小,即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物,由于不利于经水相转运,其在机体内易被阻滞于脂肪组织中,反而不易穿透生物膜达到靶器官。
有机磷化合物均有亲电子的磷,它以共价键结合于乙酰胆碱脂酶的酯解部位。但有机磷化合物的一些取代基不同,可以影响磷原子上的电荷密度,使其毒性发生变化。保棉磷的R1与R2基团为二乙氧基,其P原子电荷为+,大鼠经LD50为16mg/kg。而当用二乙基取代二乙氧基,形成保棉磷时,P原子电荷为+,则其毒性大为下降,大鼠经LD50为1000mg/kg,二者毒性相差达60倍。
二、理化性质
外来化合物理化性质,如溶解度、电离度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或毒性效应有关。现就目前讨论较多的几项介绍如下:
1、溶解度:脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率,即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时,其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大,表明它易溶于脂,反之表明易溶于水,而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。
化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关,它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄。
2、电离度是指弱有机酸或弱有机碱各在不同PH时解离,当呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的PH值,即为该外源化学物的pKa值—电离度。对于弱酸性或弱碱性的有机化合物,只有在PH条件适宜,使其维持最大限度成为非离子型时,才易于吸收,包括透过生物膜,发挥毒性效应。若化合物在一定PH条件下呈离子型的比例越高,虽易溶于水,但难于吸收,且易随尿排出。
3、挥发度和蒸气压凡是化合物在常温下容易挥发,就易形成较大蒸气压,易于经呼吸道吸收。
有些有机溶剂的LD50值相似,即其绝对毒性相当,但由于其各自的挥发度不同,所以实际毒性可以相关较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L,即其绝对毒性相同。但苯很易挥发,而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11,所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难,实际上比苯的危害性为低。
4、分散度分散度是指物质被分散的程度,即颗粒越小分散度越大,反之,颗粒越大分散度越小。粉尘、烟、雾等状态物质,其毒性与分散度有关。颗粒小分散度越大,表面积越大,生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻,5μm以下的颗粒可达呼吸道深部,,。
5、外来化合物的纯度和异构体与毒性效应
论述一个外来化合物的毒性,一般是指其纯品的毒性,但在卫生毒理学实际工作中更经常的是阐明其工业品或商品的毒性。工业品往往混有溶剂,未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应。