3 碳-氧键和碳-硫键的合成.ppt

3_碳-氧键和碳-硫键的合成第三章碳-氧键和碳-硫键的合成有机合成药物中除碳-碳键和碳-氮键外,还有许多以醇、醚、酯以及以羰基等官能团形式存在的碳-氧键和碳-硫键。这些化学键的存在,既可以构成药物的基本骨架,也可以改变药物的亲酯性能或亲水性能。比如有些碳-氧键是药物分子结构必需的(如醚键),也有的碳-氧键是为了改变药物的吸收、分布或消除,优化药物的生物利用度(如酯键或羧基等)。例:酯化反应:***霉素酯化***霉素棕榈酸酯(无味***霉索)羧苄青霉素易被胃酸分解,不能口服。而其茚满酯不被胃酸分解,可口服。乙酰水杨酸和水杨酸正己醇酯在消化道中吸收,到血液中再分解成水杨酸,发挥药效。-氧键的合成一、醇键的形成在一个化学合成药物或者中间体中经常含有羟基。羟基可以增加药物的极性,改变药物分子在体内的分布。药物合成中间体通过引入羟基形成各种其他的官能团。例如:形成羟基再消除可以改变双键在分子中的位置;也可以通过引入羟基再氧化使相应的碳转变为羧基;还可以通过引入羟基而形成手性分子等。本章只讨论通过形成新的碳-氧化学键而形成羟基的情况,不讨论对于通过含氧原子官能团转换形成羟基的情况。,反过来卤化物也可以被羟基置换生成羟基化合物,这是合成醇的重要方法之一。卤化物与水作用可生成醇,在反应中,卤代烃分子中的卤原子被水分子中的羟基所取代,这个反应也称为卤代物的水解。该反应进行比较缓慢,而且是可逆的。如果用强碱的水溶液来进行水解,反应可较顺利进行,原因是在反应中产生的卤化氢被碱中和掉,而有利于反应向水解方向进行。工业上一般多不用此法制备醇。仅当一些复杂分子难以引入羟基时,才先引入卤原子,再水解制醇。降压药物肼屈嗪(hydralazine)中间体羟基苯酞的合成,是先将苯酞用***气***化,再水解得到。***与亚***钠作用生成的重氮盐很容易分解,在酸性溶液中加热重氮盐,重氮基可以被羟基取代,常用的重氮盐是硫酸氢重氮盐,分解反应一般在硫酸溶液中进行。这个方法广泛使用于制备酚类化合物,特别是制备定位关系不易得到的酚。例如间硝基苯酚的合成。此反应一般在40~50%的硫酸溶液中进行,否则,生成的酚与未起反应的重氮盐发生偶合反应。重氮盐酸盐不适用于这个反应。有机合成中常通过生成重氮盐的途径使氨基转变成羟基,以此制备一些不能由芳香族磺酸盐碱熔而制得的酚类。对氨基-α-***苯丙氨酸用亚***钠进行重氮化,水解得到消旋的甲酪氨酸,经拆分得抗高血压药物甲酪氨酸(metirosine)。L-α-***,具有非常重要的工业价值。不对称烯烃加水时,羟基都是连在双键中含氢较少的碳原子上。,,流动性大,易受外电场影响而变形,致使p键极化度较大。这就是烯烃分子中的双键易发生反应的缘故。加次卤酸(X2+H2O) CH3-CH=CH2+Cl2+H2O———>CH3-CH—CH2 (Cl-OH) OHCl加水:通常烯烃不易与水直接反应,但在硫酸等强酸存在下,烯烃可与水加成生成醇。加成时遵循马氏规则。CH3-CH=CH2+H2O———>CH3-CH-CH3 OH