糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK调节机制和中药干预作用.docx

糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK调节机制和中药干预作用.docx糖尿病肾病肾组织炎症信号通路P38MAPK调节机制和中药干预作用[摘要]在糖尿病肾病(ephropathy,DN)的发展过程中,炎症相关信号通路一一p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路与肾组织损伤密切相关。一方面,高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素在上游激活P38MAPK信号通路;另一方面,活化的p38MAPK信号通路进一步诱导下游炎症细胞活化,促进炎症介质表达,增加炎症因子产生,最终,导致肾组织炎症性损伤。中药对P38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的,主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK(phosphorylatedp38MAPK,p-p38MAPK)表达、减少致纤维化因子表达等。[关键词]糖尿病肾病;中药;P38丝裂原活化蛋白激酶;信号通路目前,在世界范围内糖尿病肾病(ephropathy,DN)已成为终末期肾病的主导因素,而炎症在其发病机制中具有关键作用[1]。在致病因素影响下,以巨噬细胞(macrophage,M①)、T淋巴细胞(Tlymphocyte)为代表的炎症细胞,在肾组织中浸润和活化,并且,以自分泌或旁分泌的方式过度产生炎性因子和炎症介质,启动多条炎症相关的信号通路(signalingpathway),导致肾组织炎症性损伤[2]。研究表明,炎症的发生和发展与多条炎症信号通路的活性有关,如核因子(nuclearfactor,NF)-kB,Janus激酶/信号转导与转录激活子(janus/activatedkinasesignaltransducerandactivatoroftranscriptions,JAK/STAT),丝裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activatedproteinkinase,MAPKs)信号通路[3-5]等。其中,p38MAPK信号通路是抗炎症药物干预肾组织炎症性损伤的“经典"途径,在体内阻断其关键信号分子 磷酸化p38MAPK(phosphorylatedp38MAPK,p-p38MAPK)的表达就能够在分子水平抑制肾组织的炎症性损伤[6]。据报道,单味中药及其提取物(如黄连素、白芍总昔等)及一些自拟中药复方(如加味逍遥康等)可以通过调节肾组织P38MAPK信号通路而抑制炎症细胞的浸润及相关炎症因子的活化、增生,从而,改善肾组织炎症性损伤,延缓DN进展。1p38MAPK信号通路的生理特征和信号转导机制1p38MAPK的发现和分布1993年,Brewster在研究高渗环境对真菌影响时发现了p38MAPK的存在[7]。1994年,Han等借助小鼠肝脏cDNA文库筛选出编码p38MAPK的基因,发现p38MAPK是由360个氨基酸构成的38KDa蛋白,p38MAPK由此得名[8]。研究表明,p38MAPK存在6种同型异构体,分别是p38a1/a2,p3801/02,p38Y和p386o其中,p38a和p38B几乎在所有组织中表达,而p38v主要在骨骼肌表达,p388主要在肺和肾组织表达[9]。Omori等借助不同发育时期SD大鼠肾组织而观察p38MAPK分布情况。结果显示,在发育时期,肾组织P38MAPK表达最高,肾胚芽细胞和输尿管胚细胞比肾小球丰富;在成熟时期,肾组织P38MAPK表达较少,仅在肾小球脏层上皮细胞、远端肾小管集合管上皮细胞表达[10]oStamb等发现,在正常肾小球足细胞及Bowan7s囊上皮细胞中也有P38MAPK表达[11]。,结构上存在苏氨酸(threonine,T)和酪氨酸(tyrosine,Y)双个磷酸化位点,2个位点之间被1个氨基酸分隔,形成三肽模块T-Xaa-Yo因为三肽模块位于蛋白激酶第VII和VIII亚区之间,所以,称之为"T环结构”。P38MAPK亚族的所有成员都具有双位点磷酸化模块,而双位点可以被各自特异性MAPK激酶(kinase,K)选择性激活,从而,诱导P38MAPK磷酸化而发挥生物活性。[12],即“MAPK激酶激酶(MAPKkinasekinase,MAPKKK)-MAPK激酶(MAPKkinase,MAPKK或MKK)—MAPK”,该级联反应启动后,能作用于转录因子,调节特定基因的表达。首先,作为p38MAPK信号途径的上游启动因子,细胞因子、炎症因子以及细胞应激(如紫外线、热休克、渗透压、牵张、剪切力、缺血/再灌注)等因素刺激细胞后,MAPKKK被磷酸化而激活,然后,再激活MAPKKoMAPKK具有磷酸化T/Y残基的双特异功能,尤其是MKK3/MK