新型喹唑啉类化合物设计与合成.pdf

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Serial Number : Student Number:50091007509



Master's Dissertation of Chongqing University of
Technology

Design and Synthesis of Novel
pounds


Postgraduate: Wang Xiaoyu
Supervisor: Prof. Lin Zhihua
Specialty: Microbial and Biochemical
Pharmacy
Research Direction: Drug Design and Synthesis
Training Unit: College of Pharmacy and
Biological Engineering
Thesis Deadline: April 1, 2012
Oral Defense Date: May 26, 2012

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重庆理工大学
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摘要
新型喹唑啉类化合物的设计与合成
摘要
JAK3 酪氨酸蛋白激酶对于调节淋巴细胞的生长、活化、死亡及其功能起着
重要作用,可促使淋巴细胞攻击外源性移植物。选择性地抑制 JAK3 可以抑制器
官移植产生的排异反应以及自身免疫疾病,同时避免其他组织、器官受损。但是,
目前已报道的 JAK3 抑制剂普遍存在选择性较差、毒性较高等问题。
喹唑啉类化合物具有良好的生物活性与多变的化学结构,且应用范围非常广
泛,已成为药学、医学等相关领域研究的热点。为探索喹唑啉类化合物对 JAK3
蛋白激酶的抑制作用,寻找一种用于治疗移植排异反应和自身免疫疾病的新药
物,本课题以 JAK3 酪氨酸蛋白激酶为受体,设计并合成了一系列新型喹唑啉类
化合物。
从 Binding Database、ChemBioFinder 数据库分别下载 66279 个、19871 个喹
唑啉类小分子化合物,通过基于分子对接的虚拟筛选方法确定了以 2-氯-4-环戊
胺喹唑啉为先导化合物。根据分子对接结果,结合已报道的喹唑啉类化合物及
JAK3 抑制剂的构效关系,设计了一系列 6-R-4-环戊胺喹唑啉类化合物(R:F、
CI、Br、CF3、CH3、NO2、NH2、Acetamide、Benzylidenemethylamine)以及 6,7-
二甲氧基-4-环戊胺喹唑啉。
分别以 2-氨基-5-R-苯甲腈(R:F、CI、Br、CF3、CH3、NO2)、2-氨基-4,5-
二甲氧基苯甲腈为原料与 N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛反应得到相应的脒类中间
体,再由中间产物与环戊胺反应,合成了目标化合物 6-R-4-环戊胺喹唑啉(R:
F、CI、Br、CF3、CH3、NO2)、 6,7-二甲氧基-4-环戊胺喹唑啉。6-硝基-4-环戊胺
喹唑啉通过还原生成了 6-氨基-4-环戊胺喹唑啉,后者分别与醋酸酐、苯甲醛反
应得到 6-乙酰氨-4-环戊胺喹唑啉与(E)-6-苄烯胺-4-环戊胺喹唑啉。
本课题设计并合成了 10 个新型喹唑啉类化合物,所有目标化合物经 1H NMR
与 13C NMR 确证了结构。作为 JAK3 酪氨酸蛋白激酶抑制剂,希望这一系列化
合物可以表现出较高的生物活性与选择性,为喹唑啉类化合物的构效关系研究以
及进一