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暴发性肝衰竭血脑屏障通透性的研究现状
(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)
【摘要】为了解血脑屏障通透性改变与暴发性肝衰竭时肝性脑病发生、发展的关系,本文综述了血脑屏障的结构及功能,阐述了血脑屏障是一个细胞复合体,它能维持中枢神经内环境的高度稳定,当发生暴发性肝衰竭时,血脑屏障出现通透性改变,而这种改变又是受脑细胞相关因素影响的。
【关键词】肝衰竭;血脑屏障;肝性脑病
暴发性肝衰竭(Fulminant Hepatic Failure,FHF)是指发生于既往肝功能正常的患者,短期内出现肝脏功能急剧恶化,出现黄疸后8周内即有进行性意识改变直至昏迷和凝血功能障碍等肝性脑病症状的症候群。该病发生率不高,但是起病急,进展快,因此病死率极高,可达70%左右,是一种严重威胁人类健康的疾病[1]。脑水肿是FHF晚期最常见的严重并发症,不仅可引起患者脑功能障碍,而且可因颅内压升高引发脑疝而死亡。

尽管FHF时脑水肿的机制并不十分清楚,但许多研究证实细胞毒性和血管源性机制都参与了FHF时脑水肿的形成[
2]。血脑屏障(BloodBrainBarrier, BBB)的破坏在脑水肿的发病机制中发挥着重要作用,一方面因为血脑屏障破坏导致血浆蛋白、水分进入细胞间,使细胞外水分增多引起血管源性脑水肿;另一方面血脑屏障通透性的增高使正常情况下难以通过血脑屏障的许多毒性物质进入脑组织,损害脑细胞引起细胞毒性脑水肿[3]。
FHF时机体发生BBB损伤是由多种因素共同作用的结果,但是目前FHF时BBB改变的机制仍不太清楚。本文就近年来关于暴发性肝衰竭时血脑屏障改变方面的研究做一系统综述。
1 血脑屏障的基本结构
血脑屏障是中枢神经系统中重要的解剖结构,是由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接(Tight Junctions,TJ)、基膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞外隙共同组成的一个细胞复合体,是存在于脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的一个动态的调节界面。研究认为它不仅可限制血液循环中某些物质进入脑组织,还能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外,从而维持中枢神经系统(Central Nervous S)内环境的高度稳定性,以利于中枢神经系统的机能活动[4]。其中内皮细胞是组成BBB的基本骨架,TJ是BBB最重要的结构。
脑毛细血管内皮细胞
脑毛细血管内皮细胞与外周血管内皮细胞相比,在形态及结构上有其特殊性:(1)细胞间具有紧密连接;(2)毛细血管内皮细胞外的基底膜是连续的;(3)毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包绕;(4)胞膜缺少小孔,胞浆缺少吞饮小泡,细胞的胞饮作用很微弱。这些特殊性决定了血液中的物质不容易通过吞饮方式,S[5]。
紧密连接
早在20世纪60年代,就有研究者将辣根过氧化物酶(Hors
eradish peroxidase,HRP)注入血液,通过电子显微镜观察发现,HRP不能透过脑毛细血管的紧密连接。TJ为位于连接复合体最顶端的组成部分,电子显微镜下可以观察到,脑血管内皮细胞间TJ比其他组织中的TJ更复杂,TJ 的相邻细胞两层质膜紧紧靠在一起,中间没有空隙,黏着牢固。利用冰冻断裂复型技术发现,TJ象围绕在细胞四周的“焊接线”,相邻细胞细胞膜被焊接线“焊接”在一起,形成了绳索样的连接物。一般认为该连接物是由成串排列的特殊跨膜蛋白组成, 相邻细胞的“嵴线”相互交联封闭了细胞之间的空隙。TJ的主要功能是封闭上皮细胞的间隙,保证物质转运的方向性[6]。而且,通过测量TJ通透性最敏感的指标“跨内皮电阻(Transendothelial Electrical Resistance,TER)”,已经测得大鼠脑微血管TJ的TER远远高于其他组织[7]。

血脑屏障TJ主要由跨膜蛋白和胞质附着蛋白两种成分组成,细胞骨架(主要是微丝) 也是组成TJ 的重要组成部分。在TJ的下方存在黏着连接,通过黏着斑连接蛋白为钙黏素的延伸形成跨膜网架。TJ与黏着连接在维持BBB 稳定方面共同发挥作用[
8]。
跨膜蛋白
三个结构完整的蛋白:Claudins、Occludins和连接黏附分子(junction adherence molecular,JAM)组成TJ的跨膜结构。跨膜蛋白的细胞内部分与胞质附着蛋白相连,细胞外的部分与相邻细胞的跨膜连接蛋白相互作用。
1993年,Furuse等[9]分离出第一个TJ跨膜蛋白,ludin。ludin是一个相对分子质量为65×103的蛋白质,其氨基端和C端均位于细胞内,细胞外部分跨膜4次,形成两个环状结构,每个环由45个氨基酸构成,第一个环状结构主