血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂.ppt

第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceptorAntagonists1肾素-血管紧张素-醛固***系统的生理作用肾素血管紧张素醛固***2一、血压升高的肾素-血管紧张素-醛固***机理血管紧张素原血管紧张素Ⅰ肾素血管紧张素Ⅱ转化酶(ACE)血管紧张素Ⅱ受体(AT)453肽AngⅠ10肽AngⅡ8肽外周小动脉收缩,阻力增加肾上腺皮质醛固***分泌增加水-钠潴留血容量增加血压升高激动3肾素-血管紧张素-醛固***通路中的作用靶点肾素抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂4二、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)1、发展与结构类型1971年,Ferreira年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出降压活性多肽,替普罗肽(Teprotide)。降压机理:抑制血管紧张素转化酶(ACE)结构:谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯(9肽)获得难易:蛇毒中含量极少,难合成,价格昂贵替普罗肽(Teprotide)5类似物研究发现蛇毒多肽中凡是C端为Leu-Pro-Pro,Trp-Ala-Pro结构均有抑制ACE活性。多肽C端脯氨酸,Pro可能是活性产生的必要基团推测血管紧张素转化酶(ACE)水解AngⅠC端的2肽,与羧肽酶A功能相似,羧肽酶A是含Zn2+的酶。推测ACE与羧肽酶A底物的结构可能相似6羧肽酶A专属性抑制剂R-2-苄基琥珀酸血管紧张素转化酶抑制活性多肽C端结构C端脯氨酸,Pro结构拼合方法琥珀酰脯氨酸7琥珀酰脯氨酸ACE抑制效果弱D-***琥珀酰脯氨酸ACE抑制效果增强15-20倍D-3-巯基-2-***丙酰脯氨酸卡托普利Captopril,ACE抑制效果增强1000倍脯氨酸侧链2-位引入CH3Ondetti用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH8卡托普利与琥珀酰脯氨酸的结构剖析Captopril琥珀酰脯氨酸ACE抑制作用很弱ACE抑制作用强,超过替普罗肽,1981年上市9Captopril与ACE相互作用酰***的羰基则可和受体形成氢键羧基阴离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-***丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合10