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儿童非酒精性脂肪肝与脂肪细胞因子
【关键词】儿童非酒精性脂肪肝脂肪细胞因子
非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过量饮酒史,肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积的慢性肝脏疾病,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝纤维化或肝硬化三种类型[1]。随着人们生活水平提高,生活方式和饮食结构发生变化,体力活动减少,NAFLD发病率呈不断增高趋势,且发病年龄趋向年轻化。自1983年首次报道儿童NAFLD后,出现大量的病例及其临床特征的报道,。国外研究显示, %~ %,该差异与诊断标准和诊断方法的不同有关[2]。我国儿童NAFLD的确切患病率还不清楚,多项临床研究发现我国肥胖儿童的NAFLD检出率高于30 %,估计我国儿童非酒精性脂肪肝为3 %~5 %。因此,儿童非酒精性脂肪肝已经成为重要的儿少卫生问题之一。
非酒精性脂肪肝发病机制尚未明确,占主导地位的观点为1998年Day等[3]提出非酒精性脂肪肝发病的“二次打击”假说:第一次打击是肝细胞脂肪变性,即肝脏内脂肪的积聚,尤其是脂肪酸和甘油三酯(triglyceride,TG)。肝脏脂肪的动态平衡被破坏,游离脂肪酸(free fatty acits,FFA)被不断地运送到肝脏内;而肝脏对脂肪酸的β氧化能力下降,同时伴有合成或分泌极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)的能力下降。胰岛素信号转导的改变和脂肪代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素,胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因。第二次打击是氧化应激,由于脂肪变性的肝细胞活力下降,产生的氧化代谢产物增多引发氧化应激,使得脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化[4]。儿童非酒精性脂肪肝的发病机制可能不同于成人,主要是NAFLD儿童正处在快速生长发育阶段[2]。
脂肪组织不仅是能量储存器官,还是通过分泌各种细胞因子参与能量代谢及肥胖相关疾病发生的内分泌器官[5]。肥胖者脂肪组织增多,其内分泌功能可能改变,一些脂肪细胞因子的表达或功能异常,影响胰岛素敏感性、内皮功能、纤溶活动及炎症反应,可能在非酒精性脂肪肝发病的“二次打击”中都发挥重要作用[6,7]。近年来,国内外一些研究分析儿童非酒精性脂肪肝与脂肪组织分泌的一些脂肪细胞因子的关系,包括瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子α、抵抗素等。
一、瘦素
瘦素(leptin)是于1994年发现的肥胖基因表达产物,是主要由脂肪细胞分泌的分子量为16kD的多肽,以游离或结合形式存在于血浆中。在生理情况下,瘦素可抑制胰岛素分泌,同时具有抗脂肪变性作用。非酒精性脂肪肝患者会出现高瘦素血症[8],引起瘦素抵抗,减弱对胰岛素分泌的抑制作用,出现高胰岛素血症;高胰岛素血症又可增加脂肪组织瘦素基因表达,加速胰岛素抵抗。高瘦素血症还可以促进巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子α、白介素-6和白介素-12等细胞因子,激活肝星状细胞,也可以使肝脏Kupper细胞及窦内皮细胞产生氧化应激,并且可能激活JAK-STAT信号通路,刺激肝脏星状细胞活化,促进肝纤维化发展。故瘦素不仅能引起肝的脂肪变性,且可促进肝纤维化的发生和发展[1]。
Quirós-Tejeira 等[9]研究发现,西班牙BM