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姜黄素抗肝纤维化分子机制研究进展
作者:徐波陆茵吴家明张丽娟
【关键词】姜黄素肝纤维化综述
肝纤维化(Hepatic Fibrosis,HF)是继发于各种形式慢性肝损伤之后组织修复过程中的代偿反应,这些损伤包括病毒感染、药物造成的肝炎以及长期酗酒等,它也是慢性肝病发展为肝硬化必经的病理过程。如果早期没有得到有效治疗,HF就会发展为肝硬化。HF实质是肝内细胞外基质(ECM)合成大于降解导致大量ECM过度沉积。随着对HF发生机制的深入研究发现,HF在进入肝硬化前尚可逆转,是一种可逆性的病变,及时地干预HF的病程能够减少HF及其致命并发症的产生。近年来关于中药防治HF的研究报道颇多,其中姜黄素预防及干预HF的研究成为国内外的研究热点并在其分子机制研究方面取得了较大的进展。笔者现就近些年来对姜黄素再预防和治疗HF药理作用和分子机制的最新进展加以归纳综述。
1 姜黄素概述
姜黄为姜科姜黄属植物(Curcuma L.)的干燥根茎,具有破血行气、通经止痛的功效,主要用于治疗胸胁刺痛、闭经、风湿肩臂疼痛、跌打肿痛。姜黄素(Curcumin)为姜黄的主要活性成分之一,是从姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种天然有效成分,其理化性质为可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、***和***仿等有机溶剂,在水中溶解度低,多数水溶液中的实验是在小于50 μmol/L的浓度进行,姜黄素对热稳定,但在光照和碱液中不稳定,在贮存和运输过程中要注意避光,避免与碱性物质接触。姜黄素已被广泛用作色素、食品添加剂及调味品。大量研究证明,姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、清除自由基、抗微生物以及对心血管系统、消化系统等多方面药理作用。
2 姜黄素可通过不同途径预防和治疗肝纤维化
影响肝星状细胞活化、增殖及凋亡
肝星状细胞(HSC)增生和激活是HF发生的中心环节,激活后的HSC进一步转化为成肌纤维细胞,后者可大量合成ECM蛋白,而ECM的大量沉积最终导致了HF的形成,可见,肝星状细胞在HF中起到了十分重要的作用。
HSC的激活过程分为两个阶段:启动阶段和持续阶段。启动阶段是指肝脏炎症坏死时,受损的肝细胞和邻近的内皮细胞、Kuffer细胞(KC)以及淋巴细胞、血小板等释放可溶性因子,继而激活HSC。HSC在KC、转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1、IL-6)等作用下,HSC激活、增殖、表型变化,开始表达肌源性特异性指标结合蛋白(Desmin)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),最终转变成肌纤维细胞[1-2]。启动阶段是基因表达及表型的早期变化,在这一阶段,HSC对细胞因子和刺激产生应答,包括转录激活、信号分子激活和早期结构基因的诱导等。持续激活阶段是指由于这些刺激作用而维持HSC激活状态并有纤维化的形成,激活的HSC在多种促有丝分裂因子作用下分裂增殖的同时,自身也分泌多种细胞因子,主要有TGF-β1、PDGF、成纤维细胞生长因子(bFGF)、HGF,进一步促进HSC的激活,并使已被激活的HSC快速转化成为肌成纤维细胞[2-3],激活的HSC不断增殖,游走到损伤区域,产生收缩性,生成大量ECM蛋白,最终导致HF的发生。

活化的HSC在HF的过程中主要起到以下几方面作用:①合成和分泌ECM。活化的HSC可分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、透明质酸等多种ECM成分。②参与炎症趋化作用。③产生基质金属蛋白酶(MMPs)及基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs),调节ECM的积聚和降解,在HF过程中,MMPs的含量及活性并不降低,而是由于TIMPs的抑制使MMPs不能发挥降解基质的作用,导致ECM过度沉积。④调节肝窦微循环。
姜黄素通过诱导HSC凋亡,抑制HSC活化和增殖,减少ECM合成的来源,促进细胞外基质的降解,有利于HF恢复。
诱导肝星状细胞凋亡

赵氏等[4]通过流式细胞仪、电镜形态学观察和DN***段化检测的方法,证实了姜黄素可以诱导HSC发生凋亡,表现为亚G1峰的出现、凋亡小体和DNA梯度带形成等细胞凋亡的典型表现;进行细胞周期分析还发现,姜黄素可使S期细胞减少,G2/M期细胞增多,说明姜黄素可通过抑制细胞周期蛋白的磷酸化,调控G2/M期位点,使细胞周期进程减缓,细胞停滞于G2/M期,进而诱导细胞凋亡。Xu等[5]也发现,姜黄素可以抑制HSC的增殖并发生凋亡。舒氏等[6]通过流式细胞仪、投射电镜、琼脂糖凝胶电泳法检测不同浓度姜黄素处理后的HSC-T6凋亡,流式细胞术检测到明显的亚G1峰,各组凋亡指数与对照组比有明显差异,透射电镜观察到细胞皱缩、核染色质浓缩沿核膜排列和凋亡小体形成等,琼脂糖凝