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中药抗肝纤维化研究进展
【关键词】肝纤维化;中药;中药复方;综述
病毒性肝炎、酒精及化学毒物等因素长期损伤肝脏,导致慢性炎症活动,肝细胞受损伤后修复,形成不同程度的肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)。HF是纤维增生和降解不平衡,纤维组织在肝脏过度沉积的结果。研究证实,肝星状细胞(HSC)在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用,有效干预HSC的生物学行为则能成功防治HF。目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素,对原发病的有效治疗本质上就是阻止细胞外基质(ECM)沉积或是促进其降解。HF是慢性肝炎发展到肝硬化的必经阶段。最新研究发现,HF甚至早期肝硬化都是可以逆转的,因而促进了抗肝纤维化药物的研究[1-2]。理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性,对肝脏有特异的靶效应,无毒或低毒。近年来,国内外研究证明中草药抗HF具有广阔的应用前景。笔者就中草药及其复方抗HF的研究近况作一简要综述。
1 有效成分
柴胡皂苷
柴胡皂苷(saikosaponins,SS)是由伞形科植物柴胡的根中提取的有效成分。HSC的激活是HF发生的中心环节,这一过程发生、发展有多种细胞、细胞因子(可溶性介质)、ECM(不溶性介质)和非肽类介质(乙醇、活性氧等)参与。故目前防治HF的关键是针对与HSC激活相关的环节,主要是:①减轻肝损伤;②抑制HSC激活,减少ECM产生;③调节细胞因子紊乱,促进活化HSC凋亡。SS对上述环节有一定作用。研究证明,SS能直接抑制HSC内DNA合成,抑制HSC的激活,从而抑制HSC合成ECM能力[3-4]。
甘草甜素
甘草甜素(Glycyrrhizin,GL)是从中药甘草中提取的有效成分,即甘草酸的钾、钙盐。实验研究证明,l4)诱发大鼠肝纤维化作用,能降低肝纤维化动物模型Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达。临床应用GL治疗慢性肝炎,结果表明,应用GL 3个月,血清Ⅲ型前胶原肽较治疗前明显下降;治疗6个月时层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)及Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)水平也明显下降。病理组织学分析见肝内增生沉积的纤维明显减少,甚至已形成的假小叶及早期肝硬化结节消失[5]。其抑制肝内纤维增生的机制可能是通过减轻肝细胞变性坏死、抑制炎症反应、调节免疫及改善循环等因素而实现的。
氧化苦参碱

氧化苦参碱是从中药苦豆子或苦参根中提取的有效成分,具有直接抗乙肝病毒的作用,可降低氧自由基生成,减轻脂质过氧化作用,抑制HSC合成和分泌ECM及转化生长因子(TGF)β1等促纤维形成因子,从而阻止肝纤维化的进程[6]。
粉防己碱

动物实验表明,粉防己碱(tetrandrine,Tet)能显著改善肝组织炎症,减少ECM沉积,抑制肝纤维化,这一作用可能与其抑制HSC分泌胶原等作用有关[7]。Tet能抑制HSC形态向肌成纤维细胞样转化和活化标志物
α-SMA表达;同时LN和PCⅢ分泌被抑制,TGF-β1表达下调。表明Tet直接抑制静止期HSC活化和向肌成纤维细胞转化[8]。
牛磺酸

牛磺酸是从中药牛黄中提取的有效成分,具有多种细胞保护作用。陈氏等[9]对CCl4诱导大鼠肝纤维化的实验研究表明,牛磺酸可显著减轻大鼠肝纤维化程度,能明显降低肝羟脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA含量,降低血清HA和LN水平,改善肝功能,组织学检查亦显示具有抗肝纤维化作用。
水飞蓟素

水飞蓟素是由菊科植物水飞蓟果实中提取的有效成分。在CCl4模型中,Jeong等[10]发现,肥大细胞在慢性炎症的情况下表达增强,在门脉区增殖程度与HF程度正相关,刺激成纤维细胞生长、HSC分泌ECM。水飞蓟素可以在早期阶段抑制HSC增生和TGF-β生成,且门脉区的肥大细胞减少。因此认为,水飞蓟素的抗纤维化作用与抑制HSC活性和TGF-β的表达有关。
其它

中药有效成分川芎嗪、扁桃苷、黄颜木素、大黄酸、葫芦酸B、三七皂苷、五仁醇、灯盏细辛黄***、丹酚酸A、齐墩果酸等也都具有不同程度以及不同环节的抗HF作用。
2 单味中药
黄芪

黄芪具有补中益气、升阳固表等功效。程氏等[11]用酶联免疫吸附方法和放射免疫方法检测到的结果表明,黄芪可降低慢性乙型肝炎患者HA含量,降低血清TGF-β1及提高外周血单个核细胞产生干扰素(INF)γ的活性,说明黄芪具有明显抗HF的作用,其机理可能与其调节免疫,改变细胞因子活性有关。
三七

三七是经典的止血活血良药。临床观察发现,三七有利胆、退黄、降酶等作用,可提高慢性肝病患者的血浆白蛋白。张氏等[12]以CCl4复制肝纤维化动物模型,且通过病理观察发现三七