吡唑并噻二嗪及噻吩并噻二嗪非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的设计、合成和活性研究.pdf

山东大学
硕士学位论文
吡唑并噻二嗪及噻吩并噻二嗪非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的设
计、合成和活性研究
姓名:闫任章
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:刘新泳
20060520
印咖从“眦姒磷弧灰宦健媵贿笊和鹊扑惨灰籱栊鬰呻∞矧铆蛳/盥Ⅻ砧Ⅱ。∞核磁共振碳谱浮縨耻ⅡⅢ秂颉А奕瘁丁正熔点簿层层析分析纯试剂化学纯试剂轎颂呛怂帷脱氧核糖核酸质谱红外光谱啤T絥∞核磁共振氢谱碳氢远程相关谱半致有效浓度半教致死浓度选择系数艾滋病人免疫缺陷病毒逆转录醵整台酶抑制剂蛋白酶抑制剂—自∞核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂长末端重复区焉士季隹论文啦整合酶蛋白酶髉痮∞齩
论文作者签名:薄导师签名:期:趁§幸兰遍当论文作者签名:鱼聋原创性声明关于学位论文使用授权的声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何献的个人和集体,均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡承担。日留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。C苈畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯娑
吡唑并噻二嗪及噻吩并噻二嗪非核苷类⋯孀B济敢种萍恋纳杓啤⒑铣珊突钚匝芯中文摘要研究生闫任章导师刘新泳教授专业药物化学获得性免疫缺陷综合症俗称艾滋病怯扇嗣庖呷毕莶《引起的传染性疾病。且恢帜孀B疾《荆治狧虷两种类型。孀B诓《旧芷谥衅鹬匾W饔谩2《就ü孀B济将单链孀B嘉K碊,随后病毒杆僬系剿拗鱀中,从而完成转录、翻译等整个生命周期。逆转录酶在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点。逆转录酶抑制剂分为两类:核苷类和非核苷类逆转录酶抑制荆。核苷类逆转录酶抑制剂ü氲孜锏南嗨菩裕赫缘赜肽孀B济附岷希佣瓒喜《吹难由欤魑A吹闹罩辜炼种泼傅幕钚裕欢呛塑绽嗄孀B济敢种萍则是通过与逆转录酶的作用底物三磷酸脱氧核苷作用位点的附近区域非竞争性结合,改变作用位点的构象从而抑制酶的活性。取代的噻吩并【.俊緇,噻二嗪衍生物是新近发现的一类对具有较高活性的非核苷类逆转录酶抑制剂。它不仅对核苷类药物耐药病毒株有抑制作用,而且对其它一些非核苷类逆转录酶抑制剂的变异和耐药病毒株也有一定抑制作用。本研究基于孀B济赣敕呛塑绽嗄孀B济敢种萍两岷系摹昂型晶体结构,以活性类先导化合物、约魑D0澹萆锏缱拥扰旁砩杓坪铣闪艘幌盗腥〈膌,ⅰ,甧噻二嗪衍生物迨吒。,通过肼解、叠氮化、嘏拧⒁还铣商等反应得到目标化合物。为了深入探讨呈‘蝴蝶型’构型的构效关系,同时也为了得到具有更高活性的新的嗷衔铮颐且,.∞鼻项士季位论文
究订类化合物的构效关系提供有用信息。4戳。〈踊凡⑧缍【弧辍俊緇,】噻二嗪为原料,采用区域选择性合成法得到一系列新的〈绶圆噻二嗪衍生物母。所合成的两个系列的衍生物都是全新结构的化合物,尚未见文献报道,其化学结构由、。所合成的吡唑并噻二嗪衍生物进行了体外抗钚陨秆 J匝榻峁砻鳎部分吡唑并噻二嗪类化合物表现出一定的活性,其中化合物訦的活性较高,其∞达到.;此外,多个毗唑并噻二嗪类化合物,如.、訦表现出一定的活性,其卯分别为.、.。初步的构效关系分析表明五元杂环并噻二嗪化合物中的五元杂环对其抗幕钚云鹬要作用,吡唑环与噻吩环相比减弱了化合物与作用时的‘蝴蝶型’适配性,使得吡唑并噻二嗪类衍生物的抗钚员萒鹊蓟衔锏汀A硗猓钚允验发现:部分化合物具有抗钚裕鹊蓟衔锏姆⑾治?笻抑制剂的研究提供了重要信息,但其作用机制尚不清楚,将有待于进一步的研究。总之,本论文以为先导化合物设计合成了两个系列,七十一个全新的化合物,为抗艾滋病毒药物的研究和开发提供了有益的尝试。ü赃吝虿噻二嗪衍生物的设计合成、并经抗钚允匝檠芯浚⑾至司哂腥禄废到构的吡唑并噻二嗪类种萍恋南鹊蓟衔铮⒍云浣辛顺醪降墓剐Ч叵捣析,为研发新型的抗或簦活性的药物奠定了基础。⒚髁饲蜓择性合成法,设计合成了一系列全新的〈绶圆⑧缍豪嗷衔铮I钊胙衍生物的一锅法制备方法,为取代杂环并噻二嚷的合成研究提供了新的途径。关键词:艾滋病。孀B济福呛塑绽嗄孀B济敢种萍粒吝虿⑧缍海噻吩并噻二嗪,合成正牵硕士幸往论文
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