D-对羟基苯甘氨酸的制备.doc

D-对羟基苯甘氨酸的制备制药081(10084349)-对羟基苯甘氨酸是重要的医药中间体,通过查阅国内外有关文献,本文总结了对羟基苯甘氨酸的性质、用途、主要生产路线和生产开发情况。-对羟基苯甘氨酸(简称:D-p-HPG)是一种重要的医药精细化学品,主要用于合成β-2-内酰***类半合成抗菌素,如羟氨苄青霉素(阿莫西林)、头孢克罗、头孢立新、头孢拉定等抗菌药物。这些药物用途广泛,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用;同时它也用于多种多肽类激素及农药的合成、人工甜味剂的重要中间体。【结构式】D-对羟基苯甘氨酸(D-p-hydroxylphenylglycine,D-p-HPG),化学名D-α-氨基对羟基***,分子式(OH)C6H4NH2CH2COOH,。【性状】白色片状结晶,熔点204℃(分解),微溶于乙醇和水,易溶于酸或碱溶液生成盐。-对羟基苯甘氨酸是一种重要是合成广谱抗生素羟氨卞青霉素和羟基头孢菌素的重要原料,用途广泛。中国是抗生素类药物的生产和需求大国,而且中国制药行业已把半合成青霉素和半合成头孢菌素作为发展重点,因此对D-HPG新工艺的研究具有重要的现实意义。2合成方法综述合成方法大致分两类:一类是生物酶催化选择性合成D-HPG,该法选择性高,污染小,但因生物菌培养问题,大规模工业化生产还有一定技术难度;另一类是采用化学方法合成得到外消旋体D,L-对羟基苯甘氨酸(D,L-HPG),再经拆分得到具有光学活性的D-HPG。,L-HPG的合成化学合成是工业上生产D-HPG普遍采用的,但近年来,随着环保要求的不断提高和生物酶技术在手性氨基酸药物中的研究的不断进展,利用生物催化合成D-HPG逐渐成为研究的热点。,生物催化法具有环境污染小、反应条件温和、选择性和转化率高等优点,但生物菌种的筛选较为困难,投资大,生物酶容易失活,无法大规模连续化生产。因此生物催化合成法仍以实验室研究较多。对于生物催化合成法的研究主要集中在利用D,L-对羟基苯海因(D,L-HPH)为原料经酶催化合成D-HPG上。第一步使用D-海因酶作用在底物D,L-HPH上,使其进行不对称开环生成N-氨基甲酰-D-对羟基苯甘氨酸,第二步再将N-氨基甲酰-D-对羟基苯甘氨酸用化学方法水解脱去氨甲酰基得D-HPG。该方法的优点在于D-海因酶能选择性水解D-HPH,而L-HPH在碱性条件下可以自发消旋为D,L-HPH,底物的利用率达到100%,但反应第二步采用化学方法水解,污染问题仍较为严重。,易于操作等优点,目前国内外所有文献一致倾向于先合成出外消旋化的D,L-HPG,然后再进行拆分获得D-HPG的两步法。有些方法还包括将不需要的L-HPG进行消旋化。D,L-HPG的化学合成方法主要有以下几种。,L-HPG的合成方法。对甲氧基苯甲醛与***化钠在水溶液或醇溶液中,经环合、加压碱水解和脱***,得到D,L-HPG。该反应中使用剧毒的***化钠,反应路线长,收率低,碱水解步骤需要高压,对设备的要求条件较高,目前已经逐步被淘汰。(Strecker氨基酸合成法)Strecker氨基酸合成法也是较早用于合成D,L-HPG的方法。碳酸氢铵与***化钠在酸性介质中环合成乙内酰***,也称对羟基苯海因,再经130℃,碱性水解,开环、酸化制取消旋体D,L-pDHG。该法工艺较成熟,收率较高,反应时间短,但起始原料对羟基苯甲醛来源限制,售价高;***化钠剧毒,气体产生,需处理合格后方可排放,三废严重;成本高,转化率低等,目前已经很少有厂家采用。。其中一种如下式所示,以海因为原料,经过溴化,与苯酚缩合,水解也可获得D,L-HPG。收率50%左右。该方法只处于研究的水平。由于溴化物价格高昂,该法难以有工业应用前景。用乙醛酸、尿素、苯酚在酸催化下反应得到对羟基苯海因,再经化学催化得到D,L-HPG。该方法原料廉价易得,工艺成熟。,制得羟基扁桃酸后氨解用乙醛酸作为原料合成DL-对羟基苯甘氨酸,工艺上分为一步合成和两步合成。一步合成主要根据mannich******化作用原理,由于乙醛酸含有醛基和酸基,化学性质活泼,能与含有活泼氢原子的化合物发生缩合反应,再经过酶法分离得到D-对羟基苯甘氨酸。乙醛酸浓度30~80%,反应温度控制在8~30℃,最后将外消旋用水或有机溶剂重结晶得到纯品。为了进一步提高转化率,第二步反应中最好加入分散剂,加入量一般为30~100g/mol。专利报道将