化学合成右旋麻黄碱的可行性分析.doc

化学合成右旋***的可行性分析***化学名1-苯基-2-甲***基-1-丙醇。其1号,2号碳原子为手性碳,因此形成四个旋光异构体——即左旋、右旋***(ephedrine)和左旋、右旋伪***(pseudoephedrine)。四个结构式(Ⅰ~Ⅳ)及对应的构型表示见下图。其中,Ⅰ和Ⅱ,Ⅲ和Ⅳ分别为对映体。1R,2S1S,2R1S,2S1R,2R(-)-***(+)-***(+)-伪***(-)-伪***ⅠⅡⅢⅣⅠ、Ⅲ天然存在于麻黄科植物的草质茎中,由于具有特殊的生理活性,使其成为人类研究、应用的重要物质。特别是在我国,我们祖先使用麻黄科植物的历史可以追溯到几千年前。在西方国家***作为药用也有近百年的历史,如德国从1896年,美国从1926年即已开始使用***作为治疗药。***的来源一是从植物中提取,二是采用化学合成。现代药理学研究表明,***类物质能直接地或间接地作用于肾上腺素能受体(AdrenergicReceptor,缩写为AR,包括α-AR、β-AR),表现出肾上腺素样的各种生理活性。如收缩血管,松弛支气管平滑肌等等,因此***类药物最常见的治疗症状是鼻塞,支气管哮喘等感冒症状,这就可以理解为什么常见复方感冒药中大都有***类物质了。另一重要的方面是在调节代谢平衡中的应用,***和咖啡因的复方制剂被用作减肥药使用。很多相应的制剂在某些国家早已成为OTC药物,可想而知其应用的普遍性,据统计仅美国***类药物一年的销售量就高达60亿份剂。由于异构体结构的差异,不同立体结构的***作用于人体的生理活性也不尽相同,下表是***的各个异构体对β-AR作用的强度顺序。β-AR亚型***的作用强度顺序β1-ARⅠ>Ⅱ>Ⅲ=Ⅳβ2-ARⅠ>Ⅳ=Ⅲ>Ⅱβ3-ARⅠ>Ⅱ>Ⅲ=Ⅳ由上表可看出,无论对哪种受体,左旋***(即Ⅰ)的作用都是最强的,对β1-AR、β2-AR的作用Ⅰ比Ⅱ要强百倍。因此药用***目前主要应用Ⅰ的衍生制剂(如左旋盐酸***),以最大可能地发挥药效。但随着这类药物的使用量及使用范围的不断扩大,另一方面的问题也逐渐引起人们的关注,这就是左旋***的副作用问题。比如血压升高,心肌梗塞,出血性中风等。近年来美国每年有几百例因使用含左旋***的药物而导致的出血性中风病例。这就迫使人们重新审视左旋***的使用问题。最近有消息说,美国FDA正在考虑禁止以OTC的形式出售左旋***类药物。这一政策一旦实施,左旋***的应用将受到极大的限制,与之有关的商贸活动也将受到严重影响。在讨论限制使用左旋***的同时,人们也把关注的目光投向了它的对映体——右旋***(Ⅱ)。在***的四个旋光异构体中,Ⅱ对β2-AR的作用最弱,如以Ⅱ代Ⅰ,可以将***的副作用降至最低,而正常的药理活性可以通过适当的提高Ⅱ的剂量来补偿。这向***的生产企业提出了挑战同时也提供了潜在的良好商机。挑战主要是指在技术上有些难点。FDA对作为药物的旋光异构体单体的纯度有很高的要求,对***来说无论植物提取也好合成也罢,一般都存在旋光异构体,而高纯异构体单体的获得就是一项颇具挑战的工作。谁在技术上先有突破,就意味着抢占了商机。随着***的来源不同,异构体单体的获取方式也有所差异。对于植物提取物,容易拆分得到Ⅰ和Ⅲ的单体。但Ⅱ,Ⅳ非天然存在,只能通过合成法得到。但合成的产物往往是复杂的混合物,对产物的分离