对胍基苯甲酸盐酸盐的合成工艺改进及甲磺酸萘莫司他的合成工艺研究.pdf.pdf

河北医科大学硕士学位论文对胍基苯甲酸盐酸盐的合成工艺改进及甲磺酸萘莫司他的合成工艺研究姓名:赵煜松申请学位级别:硕士专业:药物化学指导教师:张嫡群 20040301 中丈摘要对服基苯甲酸盐酸盐的合成工艺改进及甲徽酸蔡莫司他的合成工艺研究摘要孤基化合物是一类重要的有机化合物,其所含的肌基具有特殊的生理活性,因此广泛用于药物合成。例如对肌基苯甲酸就是一种重要的药物合成中间体,用于合成抗胰腺炎药卡莫司他、蔡莫司他等。对肌基苯甲酸本身也具有较强的生理活性,这方面的药理学研究也日益受到重视。对孤基苯甲酸的化学性质稳定,但在各种溶剂中的溶解度都很小,因此通常以盐酸盐的形式加以利用。目前文献共报道了三种对肌基苯甲酸盐酸盐(目标产物I)的合成方法: 氨基***法、磺酸化法和碘甲烷法,均发表于1990年之前。这三种合成工艺各有缺点,近年也未见有新的工艺方法报道,制约了该化合物的进一步开发和利用。因此,建立一条合理的工艺路线对于对孤基苯甲酸盐酸盐的研究和利用具有重耍意义。本文验证了对服基苯甲酸盐酸盐文献己报道的几种合成工艺,评价这儿种合成方法的优缺点。同时针对旧 1艺中的缺点,设计了新的合成工艺,该工艺目前国内外均未见报道。参照新的新药审批办法,制定了对厥基苯甲酸盐酸盐作为药物合成中间体的纯度控制方法。以对肌基苯甲酸盐酸盐为原料,进一步合成了对肌基苯甲酸一6一眯一2一蔡酚甲磺酸盐(目标产物11) (NAF Nafamostate mesilate)s NAF是一种非肤类合成蛋白酶抑制中文摘要剂,主要治疗急性坏死性胰腺炎。该病死亡率较高,而国内临床可供选择的治疗药物却很少。NAF国内既无进口也未生产,目前还未见有其他人的研制报道。因此,甲磺酸蔡莫司他的研制和生产将可填补国内空白。目的:第一部分对弧基苯甲酸盐酸盐 1、工艺研究: (I)对原有工艺合成路线进行验证比较: (2)在1基础上设计新的工艺路线,使工艺路线达到低毒、低成本; c3)优化工艺条件; (4)降低三废对环境的污染。 2、中间体纯度控制方法研究。第二部分合成抗胰腺炎新药对肌基苯甲酸一6-眯,2一蔡醋二甲磺酸盐。方法:路线11磺酸化法,硫脉以过氧乙酸氧化成磺酸,再与对氨基苯甲酸反应,制得目标产物Ia 路线2,碘甲烷法,以对氨基苯甲酸、硫***酸钱为原料, 制成对硫脉基苯甲酸,再与碘甲烷反应,氨基化后制得目标产物I。路线3,参考路线2,设计新工艺,以澳乙烷代替碘甲烷,制得目标产物I。 I的盐酸盐经盐酸成盐反应制得。依药典规定的测定方法测定1、熔点,2、溶解度,3, 以薄层色谱法检查中间体的纯度,并制定中间体纯度控制方法。中文摘要以对肌基苯甲酸盐酸盐先制成对肌基苯甲酞***,再与6- 眯-2-蔡酚甲磺酸盐醋化成盐后得到NAF的碳酸盐,与甲磺酸反应后得到目标产物NAF的二甲磺酸盐。结果: ***法,因工艺复杂,收率较低,且原料价高、毒性大,未做过多尝试; 2磺酸化法,制得GUA白色固体,一步收率20%-56%(以对氨基苯甲酸计),制成盐酸盐后有杂质,重结晶二次后纯度较好,二次重结晶总收率55%0 ,碘甲烷法二步反应收率可达58%(以对氨基苯甲酸计),以澳乙烷代替碘甲烷后,收率未见明显下降。产物颜色更浅,易脱色,且不易变色。该法国内、外均未见报道; ,以乙醇处理对硫脉基苯甲酸,代替原有的先加碱,再酸化的繁杂工艺,工艺周期缩短了一半以上, 减少了酸碱废液的产生,并进一步降低了成本,该处理方法未见报道; ,减少了溶剂使用量,降低了三废对环境的污染。中间体对肌基苯甲酸盐酸盐的IR , 'HNMR , 'H-"CCOSY, MS波谱的分析均与其结构特征一致。IR, (KBr) cm;: 3384, , , , - (8H, , ; 'H-NMR H and一NH -2,0裂), (DMSO) 8: arom (1H, s,一NR-*斋), (1H, 179([M+l****十),137,120 -COON) ;MS-FAB mlz(%): 依药典规定的测定方法测定(100),440 ,对呱基苯甲酸盐酸盐的熔点为中文摘要 268-269'C,与文献报道一致。对呱基苯甲酸盐酸盐在二***亚矾中易溶,在甲醇、水中溶解,在乙醉中微溶。对呱基苯甲酸盐酸盐的纯度控制方法:采用自身对照法控制纯度。样品中所含杂质斑点不得超过一个,杂质斑点与对照点比较不得更深,则杂质的量<%(主斑点Rf=,杂质斑点 Rf=). 合成了抗胰腺炎药对一肌基苯甲酸一6-眯-2-蔡醋二甲磺酸盐(NAF) o NAF的熔点为217'C,符合文献报