帕金森病发病机制的研究进展.doc.doc

KKME--- 专业医学搜索引擎/ 帕金森病发病机制的研究进展作者: 王云甫作者单位: 郧阳医学院附属太和医院神经内科, 湖北十堰 442000 【关键词】帕金森病, 病因, 发病机制帕金森病(Parkinson's disease , PD) 是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病。多发于中老年人,在 50岁以上人群的发病率约为 1% ,显著降低了生命质量和预期寿命,社会危害很大。该病以运动减少、肌张力强直和震颤为主要症状; 以中脑黑质致密区多巴***能神经元进行性缺失并伴有 Lew y 小体生成为主要病理特征[1-3] 。 PD 的发病可能与遗传因素、环境因素、线粒体功能障碍等有关,但具体机制仍不明确。 1 遗传基因和 PD 近年来, 随着流行病学调查及遗传学研究的深入, 人们越来越意识到遗传因素在 PD 的发病中具有重要的作用。目前, 研究已发现 PARK 1 10等 10 个染色体定位以孟德尔遗传方式与 PD 连锁,其中 5 个涉及常染色体显性(autosomal dominant,AD) 遗传, 4 个以常染色体隐性(autosomal recessive,AR) 遗传方式传递, 1 个可能属于晚发性散发 PD[3-5] 。在这些染色体定位中有 4 个基因已被克隆: Α synuclein 基因、 parkin 基因、 DJ 1 基因和 UCH L1 基因。 Α synuclein 基因(PARK1) Α synuclein 基因是在一个意大利裔美国大家系中被首先 KKME--- 专业医学搜索引擎/ 发现的,属 AD 遗传。连锁分析发现,致病基因定位于 4q21 q23 , 编码Α synuclein 基因的 3 号外显子有突变, 此错义突变导致 53位的丙氨酸被苏氨酸替代(A53T) 。随后, 又相继发现 A30P , E46K 突变。但是这些点突变只在很少一部分常染色体显性遗传性 PD 患者中发生, 这些患者与散发性 PD 的症状相似, 只是发病年龄更早, 进展更快,伴有非典型临床症状[6-8] 。Α synuclein 基因编码一种突触前蛋白即Α synuclein 蛋白, 它在大脑中广泛表达, 目前其生理功能还不完全明确。正常的Α synuclein 蛋白代谢障碍可能导致大量Α synuclein 蛋白聚集形成 Lewy 小体,这可能是散发性 PD 的主要原因。Α synuclein 基因突变能促进Α synuclei n 蛋白初原纤维的形成,而Α synuclei n 蛋白初原纤维对神经元有毒性作用。体外实验表明,Α synuclein 蛋白初原纤维像某些打孔细菌***一样能在细胞膜上形成小孔而使得突触膜的渗透性增加,从而干扰多巴***的储存; 同时还可以损伤线粒体膜, 导致跨膜电势的扩散和凋亡前因子的释放, 促进神经细胞凋亡[9-10] 。 parkin 基因(PARK2) parkin 基因首先在日本的常染色体隐性遗传的青少年型 PD(autosomal recessive juvenile parkinson's disease,AJPD) 家系中被发现,此基因定位在第 6 号染色体的 ~ 27。 parkin 基因全长 Mb ,有 12 个外显子,编码序列为 1 395 bp ,所编码蛋白含 465 个氨基酸。 parkin 蛋白在大脑,特别是黑质区有丰富表达,而 ARJP 患者脑内缺乏 parkin 蛋白的表达。 parkin 蛋白作为一种泛素- 蛋白连接酶 KKME--- 专业医学搜索引擎/ 参与蛋白降解[11-12] 。泛素- 蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS) 负责胞浆内、膜内和内质网分泌通路内异常蛋白的分解代谢, 是降解胞内异常蛋白的基本生化通路, 其功能障碍将导致异常蛋白的聚积和细胞死亡。而 parkin 基因的病理性突变将导致 parki n 蛋白功能障碍, 导致酶活性减弱或丧失, 必然影响机体对蛋白的调控和异常蛋白的清除[13-14] 。目前, 已经在十余个国家不同种族的家系或散发 PD 患者中发现了大量 parkin 基因的突变, 这提示 parkin 基因相关性 PD 在全世界范围的广泛分布,也说明 parkin 基因突变对 PD 发病机制方面的重要作用。 DJ 1 基因(PARK7) DJ 1 基因突变首先是在荷兰和意大利两个 AR 遗传的早发 PD 家系中发现的。 DJ 1 是继 parkin 之后第二个最常见的 PD 遗传性致病基因。到目前为止,已发现的 DJ 1 突变有 11 种,包括点突变和大片断缺失。但 DJ 1 的突变频率还是相当低,在散发性早发 PD 中的突变频率为