磷酸二酯酶PDE及其抑制剂概述.pptx

磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平滑肌。
双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
《药理》书上写道：
内容提要
PDE 同工酶结构，种类和分布
PDE3分布，特点及其抑制剂
PDE4分布，特点及其抑制剂
PDE5分布，特点及其抑制剂
PDE抑制剂在特应性疾病中的作用
联合用药问题
展望
一 PDE同工酶结构，种类和分布
磷酸二酯酶（phosphodies-terase，PDE）全酶是多聚体，由若干亚单位组成，包括催化区，调节区和未知功能区。
催化区是高度保守同源的区域，有20 %～25 %的序列是一致的,也是PDE 非选择性抑制剂的作用靶点。
各种PDE同工酶的调节区与未知功能区在氨基酸链长度与顺序上有很大差异。
AC
[cAMP]
[cGMP]
PDE1-4,8,10
GC
5pAMP
5pGMP
ATP
GTP
作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于靶器官。
PDE5,7
种类
最适底物
主要分布
部分抑制剂
抑制剂作用
PDE1
Ca2 + / CaM 依赖型
心,脑,肺，肾上腺组织，淋巴细胞
长春西汀
治疗心血管疾病
PDE2
cGMP 刺激型
心,血管，气管平滑肌，血小板等
治疗心绞痛，心率失常，心衰，高血压
PDE3
cGMP 抑制型
心,血管和气管平滑肌,T淋巴细胞
氨力农，米力农
治疗高血压，心衰，心率失常，抗炎
PDE4
cAMP
免疫炎症细胞,气管平滑肌
抗炎，扩张支气管，免疫调节，神经调节
PDE5
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE
西地那非，扎普司特,双嘧达莫
治疗ED，高血压，抗血小板活性
种类
最适底物
主要分布
部分抑制剂
抑制剂作用
PDE6
cGMP
视网膜视杆和视椎细胞
扎普司特,双嘧达莫
治疗视网膜色素变性
PDE7
cGMP 为特异底物
心,脑,T淋巴细胞等
诱导T淋巴细胞增殖，治疗某些免疫功能紊乱
PDE8
—cAMP 是其特异性底物
眼，肝，肾，肌肉，胚胎
调节生殖细胞的生长，还可能影响蛋白的亚细胞分布
PDE9
—以cAMP 为其特异性底物
脑组织，胸腺，脾
PDE10
cAMP, cGMP 均为此酶的底物
纹状体
所有已知PDE选择性抑制剂对该酶均无明显抑制作用
可能家族管理基因
PDE11
cAMP, cGMP
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂
主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨力农、米力农等。
PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增强和周围血管扩张。
氨力农
作用机制
抑制细胞因子的产生
抑制NO的过度产生
对神经激素的影响
药理作用研究
可改善血管疾病患者的微循环
有较强的抗血栓形成作用
通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性
对冠状动脉血流动力学有改善作用
增加出血性休克的生存率
米力农
氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化道反应，血小板减少等不良反应。口服制剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用的药物而投放市场。
米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速，-2h。可明显改善血流动力学异常情况。