固相有机合成.pptx

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选题1
有机硅连接体在固相有机合成中的应用
选题2
组合化学的高通量合成策略
选题3
高分子载体上的固相合成
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固相有机合成经历了几个重要的发展时期：
1、20世纪50年代——离子交换树脂的发展与应用；
2、20世纪60年代——固相肽合成的提出与发展；
3、20世纪70年代——固相过渡金属催化剂的应用；
3、20世纪80年代——各类寡聚型化合物的固相合成，固相多重合成，固相自动合成仪的应用，分-混法合成OBOP型肽库；
5、20世纪90年代——组合化学的全面发展，有机小分子的固相合成，固相有机试剂以及固相清除剂的应用，天然产物的固相合成，新型固相载体以及Linker多样性的发展，多通道固相自动合成仪的应用。
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1963 年Merrifield 发表了肽的固相合成研究，打破了传统的均相溶液中反应的方法，以固相高分子支持体作为合成平台，在合成中使用大大过量的试剂，反应结束后通过洗涤除去多余的试剂，实现了肽的快速合成，他本人因为此项杰出的工作获得了1984 年的诺贝尔化学奖。固相有机合成反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小，是一种较理想的合成方法。
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固相有机合成（solid-phase organic synthesis，简称SPOS），就是把反应物或催化剂键合在固相高分子载体上，生成的中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次重复，可以连接多个重复单元或不同单元，最终将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来（产物脱除反应）。其基本原理如下图所示：
一、固相有机合成基本原理和特点
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固相有机合成反应总体上可以分为3类:
(1) 反应底物以共价键和高分子支持体相连，溶液中的反应试剂和底物反应。反应后产物保留在支持体上，通过过滤、洗涤与反应体系中的其它组分分离，最后将产物从支持体上解离下来得到最终产物;
(2) 反应试剂与支持体连接形成固相合成试剂，反应底物溶解在溶液相中，反应后副产物连接在树脂上，而产物留在溶液中，通过过滤、洗涤、浓缩得
到最终产物;
（一）固相有机合成反应的分类:
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(3) 将催化剂连接在支持体上，得到固相高分子催化剂。使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催化剂分离出来，从而控制反应进程，而且这种催
化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性，因
而降低了成本。
（二）固相合成方法的优越性:
(2) 易于实现自动化：固相树脂对于重复性反应步骤可以实现自动化，具有工业应用前景;
(1) 后处理简单：通过过滤、洗涤就可以将每一步反应的产物和其它组分分离;
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(3) 高转化率：可以通过增大液相或固相试剂的量来促进反应完成或加快反应速率，而不会带来分离操作的困难；
(4) 催化剂可回收和重复利用：稀有贵重材料(如稀有金属催化剂) 可以连接到固相高分子上来达到回收和重复利用的目的；
(5) 控制反应的选择性：某些情况下，高分子骨架的化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基团提供特殊的微环境，例如，利用高分子本身的侧链作为取代基团，或利用高分子孔径的结构和大小等，控制反应的立体和空间选择性。
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二、固相载体
固相合成中的组成要素为固相载体、目标化合物和连接体。
固相有机合成的研究包括四个方面：
载体(support)的选择和应用；
(2) 载体的功能基化及其与反应底物结合的连接基(linker)；
(3) 固相载体上的化学反应及条件优化；
(4) 产物从固相载体上解离的方法。
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在进行固相有机合成之前，要选择和寻找适宜的固相载体。通常对载体的要求有以下几点
（一）固相载体的要求
(1) 不溶于普通的有机溶剂；
(2) 有一定的刚性和柔性；
(3) 要能比较容易功能基化，有较高的功能基化度，功能基的分布较均匀；
(4) 聚合物功能基应容易被试剂分子所接近；
(5) 在固相反应中不发生副反应；
(6) 机械稳定性好，不易破损；
(7) 能通过简单、经济和转化率高的反应进行再生，重复使用。
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（二）载体材料的类型
根据骨架的主要成分可分为：
有机载体：
苯乙烯-二乙烯基苯交联树脂：PS-DVB，简称聚苯乙烯树脂；
TentaGel 树脂：在交联聚苯乙烯PS树脂上接枝聚乙二醇PEG，得到的这种树脂称为TentaGel树脂，TentaGel树脂可在末端羟基位上引入带有各种功能基的连接桥，形成一个系列载体 ；
PolyHIPE 树脂：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔PS—DVB树脂；
聚丙烯酰胺树脂；
PEGA 树脂：丙烯酰胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙烯酰胺；