西地那非中间体1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺合成研究.pdf

首都师范大学
硕士学位论文
西地那非中间体1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成
研究
姓名:徐淑民
申请学位级别:硕士
专业:分析化学
指导教师:胡文祥
20080418
摘要磷酸二酯酶一的选择性抑制剂,而是对专属的一种磷酸二酯酶亚型。由于西地那非用途专利获得了国家知识产权局的批准而受到专利保护,使得其价格极其昂贵。有关数据显示,目前我国患者在男性人数中占%,按照这一数据测算,我国抗药的年销售额将达亿元,末来的市场容量非常大。基于此,很有必要研发其仿制药,从而銎杲獬鞯啬欠堑淖ɡ;ず螅梢酝恫郏丛旄嗟木煤蜕缁嵝б妗本文以晃焱:筒菟岫阴ノT希ネK鹾稀㈦陆饣泛稀⒓谆⑺狻⑾趸氨解等反应合成了卜甲基一槐硝基吡唑一患柞0贰T谥票一丙基吡唑人嵋酯中,采用了“一锅煮’’的制备工艺。将甲基化、水解两步反应合并为“一勺烩一工艺,中间产物不需硅胶柱分离、提纯,直接进行水解。在卜甲基一徽一硝基吡唑一甲酰胺的制备过程中,对后处理方法进行改进:减蒸除去大部分二氯亚砜,留有少量二氯亚砜以保证残液的流动性,然后将残液慢慢的滴入低温~℃ò彼芤褐校挝觯产物迅速结晶出来。改进后的方法操作简单,节省了丙酮、二氯甲烷等试剂用量,产品质量好、收率高。在实验过程中,着重研究了以下影响反应收率的重要因素:如反应时间、反应温度、搅拌转速、溶剂的选择等,并进行了对比试验,确定了最佳配方和工艺合成的产品经熔点测定、红外光谱、核磁共振等分析方法测试表征后,证明与目标产物基本一致。而且上述论述的新合成工艺操作简单,反应条件温和,宜于工业化生产,为合成卜甲基硝基吡唑一患柞0诽峁┝艘桓鼋虾玫姆椒ā西地那非卜甲基一硝基吡唑一患柞0妨姿岫ッ富Ш铣西地那非唐访N案是一种治疗阴茎勃起功能障碍的口服药物,它是一种条件。关键词:中间体首都师范大学硕上学位论文
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学位论文作者签名:像湘瓦缛、监瓦首都师范大学位论文原创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。首都师范大学位论文授权使用声明本人完全了解首都师范大学有关保留、使用学位论文的规定,学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后学位论文作者签名:日期:年适用本规定。
第一章绪论西地那非,商品名万艾可或伟哥,其化学名为籟灰已趸一一甲基哌嗪一换酋;苯基谆正丙基一一二氢一籋一吡唑并,嘧啶一煌#化学分子式轓鞸—┳矗兹苡诙谆酰胺,熔点为鎛N鞯啬欠鞘且恢痔匾煨曰妨姿崮褴姿岫ッ型种萍粒ü种频诙攀筩拇唬俳C嗵宥銎交∈嬲牛纳勃起功能障碍症状的口服药物。该药自年翭批准用于治疗以来,已有上千万的患者使用过,到目前为止,进一步的临床试验和观察仍在不断地进行乜西地那非是一种土姿岫ッ难≡裥砸种萍量,由美国辉瑞公司研制生产。年代初期,该药用于治疗心血管疾病,如心绞痛,高血压,心力衰竭等,但在临床使用过程中发现其对心血管的舒张作用有限,却意外发现其对阴茎有很强的勃起作用,通过进一步实验证实了其对阴茎海绵体的充血作用,进而将其开发为新美国就有数百万人使用,产生了很大的经济效益和社会影响。目前在多个国家和地区取得了销售许可证。这一蓝色小药丸的问世不仅给人类在对性功能疾病的认识上带来了巨大的革命,而且给阳屡患者带来了希望的曙光。因此,西地那非用于治疗男性性功能障沂镜腅疦男藕糯ǖ纪揪妒挂茎勃起的生理过程得以明确:激活体内鸟苷酸活化酶,三磷酸鸟苷酸在此酶作用下成为环磷酸鸟昔酸,后者通过提高血管平滑肌细胞中的浓度而产生强大的舒张血管作用,这种舒张导致阴茎局部血流增加,从而使阴茎勃起;但磷酸二酯酶茎勃起纳窬葜识。西地那非能选择性抑制降解的的作用活性,从而保存并增加诱导生成的的舒张阴茎海绵体作用,使阴茎勃起。西地那非治疗阳痿作用机制如图尽8靡┪锞哂卸訮选择性抑制作用,其对的抑制作用比对的抑制作用大倍,比对、和的抑制作用大倍∞’。一代的治疗男性性功能障碍艏的壮阳药。年戮拦称芬┢饭芾砭批准为处方药,并于年略诿拦陨唐访鸙伟哥鲜小I鲜薪鍪拢碍,被美国《时代》周刊评为年十大科学事件之一晦年诺贝尔医