阿尔兹海默症动物模型研究进展.pdf

阿尔兹海默症动物模型研究进展刘杨 1 , 2 ,薛薇 2,王兆先 3 ,高妍 1,2 ( 1. 沈阳药科大学,辽宁沈阳 110016 ; 2. 卫生部北京医院,北京 100730 ; 3. 中国药科大学南京 211198 ) 摘要:阿尔兹海默症( Alzheimer's disease , AD )发病率逐年增高,其相关研究也逐渐增多,本文通过对 AD 模型相关文献进行整理,总结了常用的 AD 动物模型建立方法,并比较不同模型的优缺点,其中以诱导型模型为主,为 AD 的基础研究及药物研发提供新思路。关键词:阿尔兹海默症,动物模型,研究进展 AD 是一种中枢神经系统退行性疾病, 主要临床表现为记忆减退、行为失常、意识模糊等,其病理症状表现为脑内淀粉样蛋白沉积,神经纤维缠结,神经元丢失[1],随人口老龄化进程的加快, AD 患病率显著增加,阿尔兹海默症的研究在神经生物学研究领域内也占有重要位置, 各学科相关研究者采用各种方法进一步探讨阿尔兹海默症的发病机制,并探究可以缓解阿尔兹海默病的各种药物,在此相关过程中,首先应建立合适的 AD 动物模型,本文将对目前常用方法进行简要介绍,并比较不同方法的差异。 1 转基因模型转基因模型为研究 AD 最常用的模型, 常见的突变基因有 APP 、PS-1 、PS-2 、 APOE 基因以及 tau 蛋白,研究发现该种模型主要导致早发性家族型 AD 。 2 非转基因模型目前发现,早发性家族型在 AD 中所占比例不到 2% ,所以为了研究散发性 AD(SAD )还需选择其他非转基因 AD 模型,但目前没有一种模型可以完全模拟 AD 的所有特征,下面将重点阐述几种非转基因 AD 模型各自的作用及特点。 自发型 AD 模型迄今为止,人们已尝试用各种动物作为 AD 模型,研究发现,仅有一些物种如狗、猫、羊、鼠以及非人灵长类动物会出现斑块和 tau 蛋白异常并伴随神经障碍。但是通常会受到实用性、经济和伦理方面因素限制,所以在 AD 研究实验室中这种无外因诱导而形成的老年动物不是最理想的选择。 诱导型 AD 模型诱导型 AD 模型可以通过向动物给予药物来模仿 AD 特征, 不同的造模方法在所给药物、给药剂量、给药方式、给药途径、给药部位、造模后的病理特征等方面都有所不同,下面将重点阐述几种常见的造模方法。 形成蛋白沉淀的 AD 模型目前最常用的方法是向啮齿类动物脑内注入 A β,这能导致学****记忆障碍, 并且严重程度与给予的 A β形态有关,可溶性的 A β 1-40 较纤维形态的 A β 1-42 更易通过细胞吞噬作用而被消除[2][3] ,所以当向海马注入 A β 1-40 会导致快速且暂时的学****记忆障碍,然而当 A β 1-40 同生长因子同时注入脑内时会促进沉淀的形成。不同的 Aβ片段( A β1-28 、 A β 12-28 、 A β18-28 、 A β 12-20 )都会导致鼠短暂的健忘[4],聚合态的 A β 25-35 作用效果强于可溶性 A β 25-35 [5] ,海马内注入聚合度更高的 Ab1-43 7 周后出现学****记忆障碍、神经退行性疾病的特征[6] ,大鼠脑室内单次注入 A β 1-42 后也会出现神经炎症最终导致学****记忆障碍等症状。另有报道发现脑实质