一期临床试验设计方案.ppt

I期临床试验的设计与实施
李 金 恒

国家药品临床研究基地
南京军区南京总医院临床药理科
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药品注册管理办法() 中药、天然药物注册分类 化学药品2022/1/16
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单次给药耐受性试验设计
总数 20-40 人，每人只用1个剂量
预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)
在起始剂量 ~ 最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组
每个剂量组人数
低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组
给药途径：推荐用于临床的给药途径
起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)，以找出MTD
第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验
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确定最大耐受量–试验终止
在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为最大耐受量  试验终止
出现严重不良反应（影响正常工作，学****生活等）
半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应
抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应
达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加剂量  试验终止
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单次给药试验起始剂量的估计
有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2
有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4
同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量
无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量
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由临床前资料估算单次给药起始剂量
Blachwell法
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
改良Blachwell法 (考虑安全性)  两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
Dollry法(考虑有效性) 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药) 小鼠急毒 LD10的1/100  或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
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起始剂量估算
例：某药口服临床前药效及毒性试验结果  小鼠 急毒 LD50＝3000 mg/kg  LD10＝1900 mg/kg  最小有效量MED＝200 mg/kg 大鼠 急毒LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 长毒最低有毒量＝360 mg/kg  家犬 长毒最低有毒量＝180 mg/kg 长毒最大耐受量＝ 60 mg/kg  同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg
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起始剂量估算（mg/kg）mg/kg 　 Blachwell Dollery Fibonacci 　 LD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量小鼠 3000/600= 　 200/100= 1900/100=19大鼠 1000/600= 360/60= 100/100= 家犬 180/60= 180/40= 人体 10/10=取最小值 　 - -