唑类哌嗪新化合物合成及其生物活性的研究论文论文.pdf

西南大学硕士学位论文唑类哌嗪新化合物的合成及其生物活性研究姓名:甘淋玲申请学位级别:硕士专业:药用资源化学指导教师:周成合 20100501 摘要量曼曼曼曼曼!!曼!; II曼!曼曼!!曼!!罡兰曼曼!!!曼曼曼曼曼皇曼曼!!曼曼曼曼曼!曼唑类哌嗪新化合物的合成及其生物活性研究药用资源化学专业硕士研究生甘淋玲指导教师周成合教授摘要哌嗪类化合物在药学领域的研究与应用十分广泛,其在抗菌、抗真菌以及抗癌领域的研究非常活跃。唑环,包括三唑环、咪唑环以及苯并咪唑环等都是药物设计中重要的药效团, 其衍生物在抗菌、抗真菌及其抗癌领域的研究取得了优秀成果。本文根据哌嗪类化合物在国内外研究与开发现状,设计合成了唑类哌嗪新化合物以及1,2,,初步研究了它们的体外抗微生物活性与抗肿瘤活性,并探讨了一些反应条件以及化合物的结构与抗微生物和抗肿瘤活性的关系。主要内容包括: 新型唑类哌嗪化合物的合成:,经还原、氯化等多步反应制得关键中间体氯乙基哌嗪46、。这些中间体分别与三唑或苯并三氮唑反应制得三唑和苯并三氮唑哌嗪50、51a、52a和53c与咪唑或取代咪唑反应得到咪唑及其取代咪唑哌嗪51b和52b-f;与苯并咪唑或取代苯并咪唑反应得到苯并眯唑及其取代苯并咪唑哌嗪49、53a--b以及54。新型1,2,:炔丙基溴在碱性条件下分别与唑类、酚类、磺胺或依诺沙星反应制得对应的端基炔化物56-60;叠氮化物61和62的制备分别以3一氯丙基哌嗪 47和氯乙酰哌嗪48为原料,与叠氮钠发生取代反应即可。化合物6l和62分别与相应的端基炔56-60环化合成了l,2,-68。氯乙酰哌嗪48分别与磺胺或依诺沙星N一烷化得到磺胺哌嗪化合物69及其依诺沙星衍生物7l。合成的新化合物结构均通过承、1H NMR、MR、MS等谱确证。体外抗微生物活性表明,所合成的化合物对所测细菌真菌显示有效的抑制活性,部分化合物也具有较好的抑制活性。氯乙酰哌嗪48、, gg·mLl之间,且这些化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有良好的抑制作用,其活性与氯霉素对该菌的抑制活性大致相当,值得进一步开发。构效关系研究表明,唑环结构对化合物的抗菌、抗真菌活性均有显著影响,其中咪唑和两南人学硕十学位论文 ;在唑类哌嗪的桥连结构中插入 l,2,;用芳氧基结构替代唑环结构导致活性下降甚至消失,用磺胺或依诺沙星替代唑环也使化合物的抗微生物活性降低,说明唑环是抗微生物活性的关键基团。此外,螺环哌嗪鲻类化合物也表现出明显的抗菌和抗真菌活性,其活性以螺环的碳原子数为5时为佳。抗肿瘤活性表明,所合成的19个唑类哌嗪以及l,2,。l,2,。初步构效关系表明,唑环结构也对化合物的抗肿瘤活性有较大影响。当唑环为苯并咪唑时活性最好,如苯并咪唑哌嗪49和53a在浓度为100 uM时能抑制70%以上的癌细胞的生长,值得迸一步研究开发。当苯并咪唑被其它唑环如咪唑或三唑取代后,抗癌活性降低。本论文共获得50个化合物,其中新化合物33个。包括I唑类哌嗪新化合物14个,l,2,3. 三唑桥连的哌嗪化合物13个,磺胺哌嗪1个,依诺沙星衍生物1个,、依诺沙星炔化物、。关键词:哌嗪咪唑抗癌抗细菌抗真菌 Abstract Synthesis,ntimicrobial and antitumqtSynthesis antimicro ial an antitumor activitiesofazole—based piperazine 1cIerivatiVes Maj oring inMedicinalChemistry:Gan Lin—ling Advisor: Cheng-he Abstract Piperazine derivatives were extensively investigated andused asdrugs inthefieldofmedicinal sciences,and actively investigated inantibacterial,antifungal and anti— rings inc