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·前沿、探索与争鸣·
白蛋白在肝硬化患者中的应用现状
张舒茜赵红谢雯
【摘要】人血清白蛋白是人体血浆中最主要的蛋白质,参与调节多种机体功能。晚期肝硬化和失代偿期肝硬化患者,
循环中“有效白蛋白”水平降低。因白蛋白具有渗透性和非渗透性方面的生理功能,白蛋白溶液被应用到肝病的各种并发
症的治疗中。目前人白蛋白溶液已被推荐用于大量穿刺放液术、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎患者的治疗。此外,研
究表明白蛋白治疗可能对肝硬化合并高容量低钠血症、非自发性细菌性腹膜炎感染、脓毒症和肝性脑病的患者有潜在的益
处。白蛋白在止血、肝硬化性心肌病、白蛋白透析的潜在应用需要更多的临床试验去验证。长期应用白蛋白可减少肝硬化
相关并发症的发生,延缓疾病进程,提高患者生存质量。多个临床试验均提出,不同肝病及肝硬化阶段中白蛋白治疗的剂
量、频率和疗程尚需探讨。我们希望未来能有更多的循证医学证据来指导肝硬化患者白蛋白的应用。
【关键词】人血清白蛋白;肝硬化;失代偿
白蛋白由肝脏合成,作为人体血浆中最丰富的蛋白质,它输注白蛋白,能通过抑制血浆肾素活性升高,维持血浆渗透压、
具有渗透性生理功能和非渗透性生理功能[1]。随着慢性肝病平均动脉压和穿刺后的肾灌注,有效防止的发生。
PICD
的进展或急性肝病失代偿的发生,白蛋白数量和结构发生变等[6]发现,对于慢加急性肝衰竭()患者,因其
AroraACLF
化,最终导致“有效白蛋白”浓度降低[2-3]。作为人体最关键的血液动力学紊乱更严重,即使适量(3-4)的穿刺放液,也有约
L
血浆蛋白,人白蛋白溶液现已被列入肝病和胃肠病的药物列表70%的患者发生,而白蛋白输注可将的发生率降低
PICDPICD
中,应用到肝脏疾病的多种并发症中,但仍然需要大量研究明到30%,同时降低出现肝性脑病、低钠血症等并发症的风险。
确不同肝病及肝硬化阶段中白蛋白治疗的剂量、频率和疗程,(二)自发性细菌性腹膜炎约30%的肝硬化患者会发生
以寻求适合不同人群的最佳治疗方案。自发性细菌性腹膜炎(),白蛋白输注有助于减少的肾
SBPSBP
一、肝硬化患者的“有效白蛋白浓度降低”脏和血流动力学并发症,减轻心脏前负荷和外周血管阻力,减
(一)数量减少晚期肝病中,白蛋白合成因肝细胞的减少少细菌移位。另外白蛋白还具有抗氧化特性,可帮助稳定内皮
和持续炎症的存在而减少,毛细血管逃逸率()增加导致细胞[1]。英国消化病学协会和英国肝脏研究协会的肝硬化腹
TCER
白蛋白从血管内游走到血管外[1]。水处理指南[7]推荐抗生素联合持续输注白蛋白3(诊断后6
dh
(二)结构改变除了白蛋白数量减少,/,后改为1/)作为肝硬化患者的有
gkggkgSBP
常的白蛋白比例下降,从而改变其正常生理功能。肝病患者中效治疗方法,可将1型肝肾综合征的发病率降低60%,且
HRS
人非巯基白蛋白1(1)、人非巯基白蛋白2(2)两种白能降低住院病死率。
HNAHNA
蛋白亚型比例升高,从而导致非渗透性功能中的血管内皮功能(三)急性肾损伤急性肾损伤发生于大约20%的肝硬化
受损[4]、药物转运能力下降。另外产生的缺血修饰白蛋白患者。随着疾病进展,急性肾损伤和肝肾综合征的发病率增
(),其端与结合金属的能力下降[1]。加,反复发作的-可能导致慢性肾脏病()[7]。肝
IMANAKIHRSCKD
肝硬化患者白蛋白数量和结构的改变共同导致了循环中硬化腹水处理指南[8]推荐在治疗肾前性病变后第1天以1/
g
“有效白蛋白”浓度下降[5]。所以常规生化中白蛋白的浓度,往的剂量输注白蛋白,然后剂量改为20~40/。在改善
kggd
往不足以去评估肝病的严重程度。在未来、1、--的预后方面,等[6]的研究证明,白蛋白
IMAHNAACLFAKIHRSArora
2水平均有望用于肝病诊断和预测。联合特利加压素的效果优于白蛋白联合去甲肾上腺素。
HNA
二、肝硬化相关并发症中白蛋白的应用(四)高容量性低钠血症合并高容量性低钠血症的肝硬
(一)大量腹水在大量腹水的失代偿性肝硬化患者中,放化患者预后通常不佳。主要治疗方法包括限制液体、纠正低钾
液量>5可能导致动脉血管扩张,有效动脉血容量迅速下血症、停用利尿剂、应用加压素受体拮抗剂、高渗盐水或地美环
L
降,进而循环功能失调,即穿刺诱导的循环功能障碍素等,但通常效果较差[9]。[10]和[11]试验研
ANSWERATTIRE
()[1-2]。大量穿刺放液后以6~8/腹水排出量的剂量究结果均表明,长期白蛋白输注可改善肝硬化失代偿患者的低
PICDgL
基金项目:首都卫生发展科研专项(2022-2-2174)
作者单位:首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心
通信作者:谢雯,:******@163.
Emailxiewencom
,2022,.27,.5
·512·ChineseHepatologyMayVolNo
钠血症,但是否改善临床预后还有待进一步研究。状,同时改善循环功能障碍。等研究发现,高渗透性
Umgelter
(五)非脓毒症脓毒症及其导致的休克是肝硬化患白蛋白可使心脏指数增加10%[1],但有容量过载的风险。
SBP
者住院和死亡的常见原因[12]。:患者由于内源性白蛋白结构发生改
ACLF
白蛋白在肝硬化脓毒症的治疗中发挥作用[1]。等[13]变,结合转运代谢物的功能下降,故体内细胞死亡和代谢的毒
Thevenot
的研究表明,在非脓毒症的肝硬化患者中,抗生素联合白性产物含量增加,从概念上讲,使用“白蛋白透析”去除这些血
SBP
蛋白(/,第3天1/)在延缓肾功能衰竭方面管活性物质应该可以改善血液循环,帮助肝脏再生。评估
gkggkg
优于单独使用抗生素,但不能明显改善肾功能或3个月存活患者使用白蛋白透析效果的研究[16]表明,白蛋白透析可
ACLF
率。同样,在-2研究[14]中,与单独使用抗生素相比,改善预后,同时也可以降低胆红素、肌酐和尿素水平,效果与分
INCIFER
抗生素和白蛋白联合应用1周,能帮助患者从感染中恢复,但子吸附再循环系统()相当。但单通道白蛋白透析
MARS
两组患者住院病死率无显著差异。在脓毒症休克患者液体复()作为一种较为新型的人工肝支持系统,单独与
SPADMARS
苏方面,等[15]的研究表明,肝硬化合并脓毒症低血压比较的研究较少,仍需要更大规模的随机对照试验探索白蛋白
Philips
的患者,5%%生理盐水能更好地改善低血压、透析的优势。
心率、乳酸清除率、组织灌注和院内短期生存率。三、失代偿期肝硬化的长期白蛋白治疗
白蛋白输注对肝硬化合并非细菌感染脓毒症患者的对于失代偿期肝硬化,许多临床指南推荐静脉使用白蛋白
SBP
肾功能和生存率方面的影响目前仍有待进一步确定,但能发现治疗大量腹水抽吸后的循环障碍、以及肾功能衰竭[6]。近
SBP
白蛋白治疗较常规治疗在肾功能改善和血压逆转方面有优势。年来,随着研究者们对肝硬化病理生理机制和白蛋白的非渗透
(六)肝性脑病()肝性脑病是经静脉肝内门腔静脉分性生理功能的进一步认识,长期白蛋白输注对肝硬化患者长期
HE
流术()的常见并发症。白蛋白可防止与相关的肌肉预后改善方面的研究越来越多。主流观点认为,长期白蛋白治
TIPSHE
分解代谢和代谢紊乱。有研究报道了长期应用白蛋白可以降疗的好处可能是改善循环功能和减少促炎细胞因子[17]。
低发病率、提高患者生存率[10],但也有研究显示,白蛋白以下两项发表的大型多中心临床研究[10-11]在长期使用白
HE
治疗3周没有降低术后发病率[1]。目前,肝硬化患蛋白能否改善肝硬化患者的预后方面得出的结论不同。两项
TIPSHE
者中应用白蛋白预防肝性脑病的发生仍然是经验性的。临床试验的对比情况如表1所示。
(七)白蛋白的潜在用途团队的研究表明,白蛋白联合标准治
CaraceniANSWER
:白蛋白具有肝素样活性,可通过抗凝血酶疗组18个月后总生存率明显优于标准治疗组(77%比66%,
IIIP
增强因子的作用。白蛋白可以通过34与结合,改=),顽固性腹水的发生率降低了50%。此外,肝硬化并
XaCysNO
变血小板的聚集能力[1],影响血小板功能,从而达到止血效果。发症(如、非感染、肾功能不全、肝肾综合征、肝性脑病
SBPSBP
:晚期肝硬化患者常并发肝硬化性心肌等)的累积发生率下降了30%~%。患者住院率和住院
病,出现心功能不全,白蛋白输注可增加心输出量,改善心脏症天数也较对照组减少。
表1研究与研究对比
ANSWERATTIRE
对比研究研究
ANSWERATTIRE
研究对象稳定期肝硬化合并难治性腹水患者肝硬化合并急性失代偿住院患者
研究设计多中心、开放标记多中心、开放标记
干预措施40(2次/周)×2周,后40/周靶向白蛋白治疗,使白蛋白在3后维持>30/
ggdgL
首次使用时间随机化分组后24内入院后3内
hd
主要终点18个月的生存率第3~15天的新发感染、肾功能障碍和死亡
计划最长治疗时间18个月14
d
人群白蛋白联合标准治疗组/标准治疗组(218/213)白蛋白组/标准治疗(380/397)
ITT
基线评分12(10~15)/13(10~16)(~)/(~)
MELD
治疗组随访时间>12个月≤6月
对白蛋白浓度的影响白蛋白联合标准治疗组显著及稳定地提高血清白蛋白浓度白蛋白组显著提高
对并发症的影响白蛋白联合标准治疗组并发症发生率降低无显著差异
对生存率的影响白蛋白联合标准治疗组生存率升高无显著差异
肺水肿的风险无有
肝脏2022年5月第27卷第5期·513·
研究纳入因急性并发症入院的血清白蛋白水平--.,2020,72:1043-
ATTIREAcuteonChronicLiverFailureHepatology
低于30/的肝硬化失代偿期患者,随机分组分别单独接受1055.
gL[7],,,.,
20%人血白蛋白治疗(目标血清白蛋白含量>35/)或标准MaiwallRPasupuletiSSRBihariCetalIncidenceRisk
gL,
,两组的并发症发生率和6个月生存率无FactorsandOutcomesofTransitionofAcuteKidneyInjuryto
:
显著差异。ChronicKidneyDiseaseinCirrhosisAProspectiveCohort
.,2020,71:1009-1022.
这两项研究中的研究对象、干预措施、白蛋白首次使用时StudyHepatology
[8],,,.
间、结局指标、随访时间等均不同。对比研究,AithalGPalaniyappanNChinaLetalGuidelinesonthe
ANSWER.,2021,70:9-29.
managementofascitesincirrhosisGut
研究得到白蛋白对肝硬化预后无有效作用的主要原[9],,.:
ATTIREAlukalJJJohnSThuluvathPJHyponatremiainCirrhosisAn
因可能是研究人群是肝硬化失代偿期的因急性并发.,2020,115:1775-1785.
ATTIREUpdateAmJGastroenterol
症入院的患者,其基线评分高,疾病严重程度高。此外,[10],,,.-
MELD[18]CaraceniPRiggioOAngeliPetalLongtermalbumin
一篇基于研究的二次数据分析得到白蛋白的目():-
ANSWERadministrationindecompensatedcirrhosisANSWERanopen
标阈值应设置为40/,而研究的干预措施是靶向.,2018,391:2417-2429.
gLATTIRElabelrandomizedtrialLancet
白蛋白>30/,所以研究白蛋白目标阈值偏低可能[11],,,.
gLATTIREChinaLFreemantleNForrestEetalARandomizedTrialof
。.
也与该结论相关AlbuminInfusionsinHospitalizedPatientswithCirrhosisN
,2021,384:808-817.
四、展望EnglJMed
[12],,,.
肝硬化患者长期应用白蛋白的潜在益处是当前研究的热ChinaLFreemantleNForrestEetalARandomizedTrialof
.
点和重点,现有证据表明,长期输注白蛋白可减少并发症的发AlbuminInfusionsinHospitalizedPatientswithCirrhosisN
,2021,384:808-817.
生,降低病死率,有望成为失代偿期肝硬化安全有效的治疗方EnglJMed
[13],,,.
案。哪些肝硬化患者能在白蛋白治疗中获益,白蛋白输注需达ThevenotTBureauCObertiFetalEffectofalbuminin
到的目标值是多少,白蛋白长期输注的最佳剂量、频率和疗程,cirrhoticpatientswithinfectionotherthanspontaneousbacterial
..,2015,62:822-830.
,peritonitisArandomizedtrialJHepatol
白蛋白输注在不同肝硬化患者中的临床效果如何均是该领域[14],,,.
亟待解决的问题。我们希望未来有更多的循证医学证据来指FernandezJAngeliPTrebickaJetalEfficacyofAlbumin
TreatmentforPatientswithCirrhosisandInfectionsUnrelated
导肝硬化患者白蛋白的应用。.
toSpontaneousBacterialPeritonitisClinGastroenterol
,2020,18:963-973.
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cirrhosismortalityfromconcepttorealityJHepatolcirrhosisanduncomplicatedascitesJHepatol
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AroraVVijayaraghavanRMaiwallRetalParacentesis
-(本文编辑:赖荣陶)
InducedCirculatoryDysfunctionWithModestVolume
ParacentesisIsPartlyAmelioratedbyAlbuminInfusionin