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难治性高血压诊疗及治疗
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难治性高血压诊疗及治疗
难治性高血压的诊疗和治疗
病例介绍
患者,男,70岁,既往有慢性肾脏病(3期)及血脂异样,转诊至高血压门诊除去难治性
高血压。高血压病史31年,5-6年前血压控制优秀。初始治疗药物为替米沙坦、氢***噻嗪、
阿替洛尔。只管药物服用到最大剂量,但患者血压仍颠簸于

185-210/90-100mmHg

,随后
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加用阿利吉仑、氨***地平,但血压仍未控制,后因出现下肢水肿,患者拒绝服用氨***地平。
随后改正处方为:缬沙坦160mg一日一次;依普利***50mg一日两次;卡维地洛25mg一
日两次;肼苯哒嗪100mg一日三次;可乐定一日两次;布美他尼1mg一日一次,
但家庭自测血压仍大于180/90mmHg。患者未服用非甾体类抗炎药或植物增添剂,每天饮
食中未增添盐,但按期在乎大利餐馆就餐,既往无失眠或打鼾。2006年迈例肾血管造影未
见肾动脉狭小。自诉服药允从性好,且门诊就诊前均未漏服药物。
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坐立位试验显示,坐位血压

180/90mmHg

,心率

59次/分;立位血压

202/91mmHg

,心率
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次/分。四肢脉搏均相同,无腹水或颈静脉充盈,两侧脚踝出现非凹陷性水肿,血清钾
,预计肾小球滤过率(eGFR)为2。
患者血钾位于正常低限,考虑原发性醛固***增添症,所以,在原发性醛固***增添症诊疗试验
前,患者的药物再次调整。服用药物中,已知可影响血循环肾素和醛固***水平的药物有依普
利***、缬沙坦和布美他尼,停用上述药物,改换为多沙唑嗪、肼苯哒嗪、卡维地洛、氨***地
平。停用依普利***、缬沙坦和布美他尼
6周后,行醛固***增添症筛查试验。
试验发现,血清醛固***显然高升至52ng/dL(正常值<16ng/dL,换算为pmol/L乘以
)。
血浆肾素活性被控制程度低于可检测最低限
1ng/mL/h
(正常为1ng/mL/h)。盐水负荷试
验显示血清醛固***仍为
26ng/dL,腹部CT平扫示两侧肾上腺结节大小为
8-10mm,无恶性
征象。但肾上腺静脉抽血检测显示右边肾上腺醛固***分泌显然大于左边。
右边肾上腺切除后
患者血压显然改良,服用两种药物即可将血压控制低于
140/90mmHg
。
难治性高血压的定义和发病
依据JNC7的定义,难治性高血压是指在只管使用了包含
3种或3种以上(包含
1种利尿
剂)适合剂量的降压药后,血压仍未达到
140/90mmHg
。2008年美国心脏协会(
AHA)的
立场申明则定义为使用最少
3种降压药后血压仍未控制,或使用最少
4种降压药后血压才
获取控制。
过去几十年来,美国难治性高血压的生病率未发生显然变化,但服用
3种以上药物仍未控
制的高血压的生病率几乎翻了
1番,在接受治疗的高血压患者中,难治性高血压生病率从
1998-2004年的16%上涨到2005-2008
年的28%。
依据2005-2008年全国健康及营养检查预计,在治疗及未治疗的高血压人群中,
13%的患
者符合JNC7难治性高血压的定义,21%的高血压患者符合AHA难治性高血压定义。已有
研究发现,难治性高血压可增添心血管疾病而且与情绪压力有关。
难治性高血压的发病系统仍不明确,但忧如与多种要素有关。流行病学研究显示,高龄、肥
胖、肾功能不全及糖尿病均与难治性高血压有关。难治性高血压患者平常会出现浑身血管阻
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力高升、血浆容量扩大但心输出量正常。
这类异样血流动力学模式的系统仍旧未知,
但有研
究发现,大部分难治性高血压患者的的循环醛固***水平高升、血浆肾素活性受控制。
本文中,来自德克萨斯大学西南医学中心的
WanpenVongpatanasin
讨论了与未控制的高
血压有关的多种要素,而且分析了难治性高血压的药物及非药物干涉举措的有效性。
全文在
线宣布于6月4日的《美国医学会杂志》。


在诊疗难治性高血压以前,临床医师必然除去白大衣效应及未遵嘱服药致使的血压高升。
接
受降压药治疗时期,家庭自测血压或24
小时动向血压正常,单凭诊室血压高升而诊疗难治
性高血压或能够致临床医生诊疗错误。据近期的一项研究预计,在接受最少
3种降压药治
疗的诊室血压高升的患者中,白大衣高血压的比率高达
30%,白大衣高血压平常定义为诊
室血压≥140/90mmHg,但24小时动向血压为正常的
130/80mmHg
。
多项鉴于人群的研究发现,白大衣效应个体的心血管事件低于难治性高血压患者,
其心血管
事件发生率与血压控制优秀的高血压患者相像。但是,白大衣高血压患者的预后差于血压正
常人群。建议对白大衣高血压患者进行连续家庭自测血压或频频动向血压监测,由于随访
3-6个月后发现,有20%-25%的患者也许会进展为真实的难治性高血压(服用最少3种药
物后诊室血压及24小时血压仍未控制)。

未遵嘱服用降压药是假性难治性高血压的另一个原由。患者的药物允从性可依据自我报告、
药片数目及处方填补率监测。高估的自我报告允从性较药盒的电子监测(记录药盒开启的日
期和时间)超出了80%。相同,药片数目监测允从性的正确率只占到电子药盒监测的
50-70%。在使用问卷检查或药店处方数据的研究中,以为有难治性高血压患者的药物治疗
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不允从比率占到了

8%-40%

。
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当使用更敏感的血清药物监测技术时,药物治疗不允从的比率占到了

50%-60%

。所以,内
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科医师在治疗难治性高血压患者时必然高度关注患者的药物治疗不允从。
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在美国,临床中大部分降压药的血清水均匀可经过化验测出,

且化验开销被大部分健康保险
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计划覆盖。电子药盒仅限研究机构使用,临床中还未使用。
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所以,当患者就诊时未带药盒或药店缺少有关数据时,治疗药物血清检测有可能成为允从性
评估的可行选择。一旦药物不允从性确立,应全力除去阻拦,使患者遵嘱服药。患者允从性
差的原由有降压药(特别是复方药)副作用、经济原由或认知阻拦。医师应制定有关计划,
对患者因人制宜,以提升患者的允从性。


建议全部的难治性高血压患者改良生活方式,以降低血压。钠摄取是难治性高血压的一项主
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要原由。一项对于临床试验的

Meta

分析发现,每天限制钠摄取约


可使轻度无并发症
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高血压患者的诊室血压降落

5/3mmHg

,限钠的降压效应在难治性高血压患者中特别显然。
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一项研究发现,(服用含利尿剂的3种降压药)
的24小时动向血压降低23/9mmHg。
但美国人每天摄钠量远高于介绍水平,达到()。
在美国,约有75%的钠摄取来自加工食品或餐馆食品。约有25%的摄钠经过增添到食品中
获取。应建议患者认真阅读食品的营养标签,这对限钠和优化血压控制至关重要。

在难治性高血压患者中,超出40%的患者体育锻炼不足。指南建议高血压患者每周的大部
分时间进行最少30分钟/天的有氧运动。近期一项对难治性高血压患者的随机试验显示,与
久坐不动的患者比较,参加连续8-12周、每周3次的跑步机锻炼计划可显然降低动向血压
6/3mmHg。所以,应激励大部分难治性高血压患者进行有氧运动。

继发性高血压占全部高血压的5%-10%。但很多继发性高血压患者较无并发症高血压患者更简单发生难治性高血压。30%-40%的高血压及60%-70%的难治性高血压患者归并拥堵性睡眠呼吸暂停。5%-10%的高血压及7%-20%的难治性高血压患者有原发性醛固***增添症。
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疾病
比率(%)
拥堵性睡眠呼停60-70
原发性醛固***增
7-20
多症
肾动脉狭小2-24
肾实质性高血压1-2
药物或酗酒2-4
甲状腺疾病<1

诊疗
治疗
凭证等级
多导睡眠图
连续气道正压通气
高
血清醛固***及血浆
螺内酯、依普利***或
高
肾素活性
外科手术
双功能多普勒超声、
计算机断层血管成
部分患者可行
高
像或磁共振血管成
肾动脉再血管化
像
血肌酐
治疗暗藏病因
高
既往病史
停止有关药物
中等
促甲状腺激素、游离
依据暗藏疾病状况
中等
甲状腺激素
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***增添症
原发性醛固***增添症的筛查试验包含血浆肾素活性测试和血清醛固***水平。患者在服用大多
数降压药时均可进行这两项检测,但检测前须停用盐皮质激素受体拮抗剂及直接肾素控制
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剂,但在盐水负荷试验确认醛固***负荷后的水平常,
须在停用利尿剂、血管紧张素变换酶抑
制剂和血管紧张素II受体阻滞剂2-3
周后进行,而盐皮质激素受体拮抗剂需要4-6
周。
试验时血钾应尽可能保持在
4mmol/L,由于低钾可能影响醛固***的开释,进而获取假阴性
结果。在试验时期,患者的降压方案应改换为对肾素
—血管紧张素—醛固***系统影响最小的
药物,如钙离子通道阻滞剂、肼苯哒嗪和
α受体阻滞剂。改换药物时期需对患者亲密随访,
防备降压药撤药后惹起血压急剧高升。
肾素处于被控制水平且血清醛固***高升
(>15ng/dL)的患者则须进一步行盐水负荷试验
(4
小时内静脉滴入生理盐水
2L)或内分泌学会介绍的其余确认试验。盐水负荷试验后患者的
醛固***水平≤10ng/dL则须进一步行肾上腺静脉采血检测,对于这部分患者,只进行肾上腺
CT或MRI不可以够明确鉴识两侧特发性增生与单侧醛固***瘤。
两侧肾上腺醛固***分泌过多的患
者应赏赐螺内酯或依普利***。
有研究显示,单侧瘤患者应接受外科单侧肾上腺切除,
可治愈
50%—60%患者的高血压。

不一样样于原发性醛固***增添症,临床试验显示,使用连续气道正压通气(
CPAP)治疗拥堵性
睡眠呼吸暂停可使难治性高血压患者的血压稍微降落约
3-5mmHg,但坚持规律CPAP治疗
的患者血压降落了7-10mmHg。当出现有关临床表现时,应行激素检测除去其余内分泌形
式的高血压,如嗜铬细胞瘤、库欣综合征及甲状腺功能亢进等。
某些药物如避孕药也与难治
性高血压有关。
所以,既往处方药和非处方药的服用史有可能影响降压药的有效性,甚至直接高升血压。

肾动脉狭小惹起难治性高血压的另一大常有原由,
占难治性高血压患者的
2%-24%。只管已
有多款肾动脉支架设施经美国
FDA赞成用于临床,但肾动脉的再血管化治疗对难治性高血
压仍充满争议。在迄今最大的一项试验中,研究者归入了
947例归并肾动脉狭小的难治性
高血压患者,发现肾动脉支架仅使缩短压降落了
2mmHg,其余,与最正确的药物治疗比较,
患者的心血管及肾脏结局并未改良。
这些试验归入的患者均为动脉粥样硬化性肾动脉狭小的患者,
所以支架治疗还是肾动脉纤维
肌性发育不良有关高血压患者的治疗选择。
除此以外,近期的一项大型察看性研究发现,
对
于近期肾功能急剧降落且归并动脉粥样硬化性肾动脉狭小的难治性高血压患者,
再血管化治
疗的血压降落获益大于药物治疗,但这些发现仍须前瞻性随机随机研究进一步考证。

服用3种药物后血压仍未控制的高血压患者的药物治疗应开始使用利尿剂。一项包含
3550
例难治性高血压患者的前瞻性察看研究显示,利尿剂可改良患者
1年的血压控制。***噻***
作为一种噻嗪类利尿剂,其药效最少是氢***噻嗪的两倍,在降低黑人患者心力弱竭和中风风
险方面较赖诺普利更有效。所以,***噻***能够考虑作犯难治性高血压患者的初步治疗药物。
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鉴于一项发现吲达帕***(噻嗪类利尿剂)降压效应更强的

Meta

分析,

2011

年英国

NICE
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共鸣申明对吲达帕***的介绍超出氢***噻嗪。

相反的是,2008

年

AHA

的立场申明将***噻***作
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为独一介绍的利尿剂,而来自JNC8的2014报告则未指定任一种首选的噻嗪类利尿剂作为降压治疗。需指出的是,JNC8的2014报告并未特别指出难治性高血压的治疗。

在优化利尿剂的使用后,难治性高血压患者应结合使用血管紧张素变换酶控制剂和钙离子通
道阻滞剂。在降低高心血管风险患者心血管事件方面,
这两药物的结合优于血管紧张素变换
酶控制剂及噻嗪类利尿剂的结合。近期的一项随机临床试验显示,联用血管紧张素
II
受体
阻滞剂和钙通道阻滞剂可控制
60%既往使用
3种药物(含利尿剂)仍未达到目标血压的患
者。
所以,血管紧张素变换酶控制剂和钙离子通道阻滞剂的结合可作犯难治性高血压初步治疗的
合理代替方案。

α受体阻滞剂
对于难治性高血压四线药物治疗的研究还没有无大范围商讨。在近期的一项随机双盲试验
(ASPIRANT
试验)中,与宽慰剂比较,螺内酯
25mg/d使117例难治性高血压患者(服
用含利尿剂的
3种药物)的24小时动向缩短压降低了
10mmHg。在对归并糖尿病的难治性
高血压患者的随机研究中,螺内酯加入到原有
3种药物(含血管紧张素变换酶控制剂或血
管紧张素II受体阻滞剂)后动向血压也出现相同的降落。一项察看性研究也发现,额外添
加螺内酯可迅速控制难治性高血压患者的左心室肥厚。
依普利***是一种选择性更强的盐皮质激素受体拮抗剂,
没有螺内酯抗雄激素的副作用,
其作
为四线药物(50mg,每天两次)可使24小时动向缩短压降落
10mmHg。螺内酯和依普利
***的降压作用甚至在正常的血清醛固***水平内也可发挥。
α受体阻滞剂主要作为螺内酯的代替药物,特别对接受原性醛固***增添症筛查试验的患者,
由于血清醛固***水平不受
α肾上腺素能受体的影响。
在一项对含10069例患者的临床试验的察看性分析中,患者分别接受氨***地平易培哚普利
或阿替洛尔和苄***噻嗪治疗,而额外增添多沙唑嗪至任一组可使血压降低
12/7mmHg
却不
增添心衰风险。
与盐皮质激素受体拮抗剂不一样样。结合血管紧张素
II受体阻滞剂至最大剂量的血管紧张素转
换酶控制剂后,难治性高血压患者的血压只出现轻度降落。
在近期一项对血管疾病或糖尿病
高危患者的临床试验中,
与独自使用替米沙坦或雷米普利比较,
结合使用二者可增添晕厥和
肾功能不全的风险。所以,应防备联用这两类药物。
相同,春联用血管紧张素
II受体阻滞剂和利尿剂后血压未达标的患者,加用直接肾素控制
剂阿利吉仑对血压无显然作用。
其余,近期一项对糖尿病患者的研究发现,
阿利吉仑结合血
管紧张素II受体阻滞剂或血管紧张素变换酶控制剂可增添高钾血症、肾功能不全和非致命
性卒中的风险。
β受体阻滞剂应作为五线用药,
除非出现充血性心力弱竭或既往心肌梗死病史等强迫性适应
症。大型临床试验发现,β受体阻滞剂联用噻嗪类利尿剂的心血管保护作用弱于钙通道阻滞
剂结合血管紧张素变换酶控制剂与血管紧张素
II受体阻滞剂结合噻嗪类利尿剂。
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难治性高血压的诊治流程图

交感神经系统在原发性高血压和多种继发性高血压的发病中发挥重视要作用,而治疗难治性
高血压的设施则着眼于交感神经系统,但这些设施的成功率其实不一致。在一项随机、双盲、
平行设计的临床试验中(n=181),经过手术植入设施慢性电刺激颈动脉窦神经(经过压力
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感觉反射控制交感神经)可使54%难治性高血压患者的血压降落,但46%比较组患者(n=81)
的血压相同获取改良,进而发现设施治疗无效(
),但有关原由不明。
经导管肾脏交感神经融化是难治性高血压的另一个治疗策略。
这类技术使用射频能量融化肾
动脉外膜的交感神经。
只管初期的纯真试验发现这项技术获取的结果远景广阔,
但随后的随
机、假手术比较试验(
SIMPLICITY-HTN3
)却发现这类技术对诊室血压和
24小时动向血
压的影响甚微。肾交感神经融化对难治性高血压患者能否有利仍不明确。

难治性高血压的治疗,特别是对服用
5种或5
种以上药物患者的治疗仍旧充满挑战。增添
降压药的选择不该可是鉴于药物的有效性,
还要考虑到相应开销的增添、药物副作用和暗藏
的心血管好处。在服用
3种或3种以上降压药后仍未控制的高血压患者中,
50%患者的药
物剂量未达到最正确标准,在美国只有5%以下的患者赏赐盐皮质激素受体拮抗剂。所以,在
宽泛筛查继发性高血压以前应优化降压药处方。
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