复方红豆杉滴丸及其制备方法.docx

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专利名称:复方红豆杉滴丸及其制备方法
技术领域:
本发明涉及一种具有祛邪散结功能,用于气虚痰瘀所致的中晚期肺癌化疗的辅助治疗的药物组合物,特别涉及以含有红豆杉、红参、甘草等3味中药有效成分的提取物为原料制备而成的一种口服药物制剂。
背景技术:
根据国家药品标准WS-10935(ZD-0935)-2002中给出的制备方法制备而成的复方红豆杉胶囊,是一种具有祛邪散结功能,用于气虚痰瘀所致的中晚期肺癌化疗的辅助治疗的口服胶囊,经多年临床验证,疗效确切,是临床和家庭用于治疗上述病症的常用药物。
以下是药品标准WS-10935(ZD-0935)-2002中给出的配方和工艺及简要说明处方红豆杉皮50000g、红参166g、甘草500g、二氧化硅133g,制成1000粒。
制法以上三味药材,红豆杉皮粉碎,过20目筛,照流浸膏剂与浸膏剂项下的方法(中国药典2000年版一部附录IO),用95%乙醇作溶剂,浸渍48小时后,缓缓渗漉,收集漉液,40℃减压回收乙醇至干,加水和二***甲烷,充分搅拌混合,静置4小时后分出并收集二***甲烷液,水液再用二***甲烷萃取3次,合并各次二***甲烷液,滤过,减压回收二***甲烷至干,残余物用醋酸乙酯
—甲醇(3∶1)混合溶液溶解,加硅藻土拌匀,减压除去溶剂,装入渗漉桶中,先用正己烷渗漉,继用二***甲烷渗漉,收集二***甲烷渗漉液,减压回收二***甲烷至干,残余物用醋酸乙酯溶解,照柱色谱法(中国药典2000年版一部附录VIC),以硅胶为吸收剂,正己烷—***(75∶25)为洗脱剂,洗脱,收集含有紫杉醇的洗脱液,减压回收溶剂至于甘草、红参粉碎成粗粉,照流浸膏剂与浸膏剂项下的方法(中国药典2000年版一部附录10),用70%乙醇作溶剂,浸渍48小时后,缓缓渗漉,收集渗漉液,回收乙醇,浓缩成稠膏,与上述含紫杉醇浸膏混合,加入二氧化硅,充分混匀,用95%乙醇作湿润剂,制成颗粒,60℃以下干燥,装入胶囊,即得。
功能主治祛邪散结。用于气虚痰瘀所致的中晚期肺癌化疗的辅助治疗。
另据文献报道复方红豆杉胶囊(原名紫杉胶囊)为中药复方制剂,其主要活性成分为紫杉醇、巴卡汀-III、RO、Rb1、Rg1和三萜皂甙等。抗癌活性最强,作用机制及靶位点联合状态的微管,促进微管装配,抑制其解聚,从而抑制纺垂体功能使细胞有丝分裂停滞。迄今为止已发现紫杉醇能诱导多种肿瘤的凋亡,包括卵巢癌、淋巴瘤、白血病、肺癌、胃肠道癌以及乳腺癌等,细胞生物学研究发现,紫杉醇诱导细胞有丝分裂停滞发生于G2-M期。Bhalla等报道紫杉醇能使bcl-2MRNA
下调。紫杉醇诱导的bcl-2磷酸化才是致肿瘤凋亡更重要原因。
本研究提示复方红豆杉胶囊对肺癌有效率(CR+PR)%,%,%,%(谭永忠,李静,李忠友,肖中,舒琦、)。
由于制备技术等原因,大多数药物的口服制剂,尤其是中药的口服制剂,服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题,从而影响药效的发挥,也直接影响着治疗效果。另外,常规的口服剂型,如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等,在制备过程中由于有制粒的工艺,因此会产生较大的粉生污染,一定程度上会对工作人员的身体造成危害,同时也会给环境造成一定污染。再者,常规口服制剂的生产工艺复杂,生产成本较高,从而使患者的用药成本也随之提高,不利于提高广大患者的就医能力,也不利于提高社会的总体健康水平。
采用固体分散技术制备而成的滴丸,从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态,使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中,从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加,提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积;同时由于基质的易溶性,使得滴丸在服用后能够迅速溶解,并被胃
肠道黏膜所吸收,起到了高速、高效的优良作用。另外由于滴丸的药物含量高,体积小,溶解速度快,溶解后口感好,还可采用舌下给药的方式,能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统,有效地避免了常规口服制剂的首过效应,也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。
然而,由于滴丸的制备工艺尚不很成熟,其相关设备也还未达到标准化的程度,利用现有技术制备滴丸时,产品质量受药物的理化性质、基质的种类及其与药物混合的比例、冷凝剂及其温度等因素影响,圆整率、丸重差异等指标与国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标相差较大,这样的产品在使用中严重影响着用药量的准确性,在生产中也使得产品的合格率降低,增加了生产成本,从而也间接的增加了患者的用药成本,因而使得其实用性也随之降低。
发明内容
本发明的目的,在于补充现有用于肺癌化疗辅助治疗的口服药物制剂之不足,提供一种能够满足国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标,同时也具备生物利用度高,快速释药,快速显效,服用方便,价格低廉,且在生产中无污染的复方红豆杉滴丸。本发明所涉及的复方红豆杉滴丸,以含有红豆杉、红参、甘草等3味中药的提取物及为原料,与作为
基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备,即可得到本发明所涉及的复方红豆杉滴丸[制备方法]、红参、甘草等3味中药有效成分的提取物;
、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧***淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶,上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物;,药物提取物∶基质=1∶1~1∶9;更为实用的比例范围药物提取物∶基质=1∶1~1∶5;,准确称取药物提取物和基质,将其置于加热容器内边搅拌边加热,直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用;,如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机,调整滴丸机的温度控制系统,使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃~90℃,冷凝剂的温度冷却并保持在40℃~-5℃;,将上述药液置于滴丸机的滴头罐内,滴入冷凝剂中,冷却收缩成形,即得。
注所述的冷凝剂是液体石蜡、***硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
以g或kg为单位,取红豆杉皮300份、红参1份、甘草3,以上三味药材,红豆杉皮粉碎,过
20目筛,照中国药典2000年版一部附录IO流浸膏剂与浸膏剂项下的方法,用95%乙醇作溶剂,浸渍48小时后缓缓渗漉,收集漉液,40℃减压回收乙醇至干,加水和二***甲烷,充分搅拌混合,静置4小时后分出并收集二***甲烷液,水液再用二***甲烷萃取3次,合并各次二***甲烷液,滤过,减压回收二***甲烷至干,残余物用3∶1的醋酸乙酯和甲醇的混合溶液溶解,加硅藻土拌匀,减压除去溶剂,装入渗漉桶中,先用正己烷渗漉,继用二***甲烷渗漉,收集二***甲烷渗漉液,减压回收二***甲烷至干,残余物用醋酸乙酯溶解,照中国药典2000年版一部附录VIC柱色谱法,以硅胶为吸收剂,3∶1的正已烷和***混合为洗脱剂,洗脱,收集含有紫杉醇的洗脱液,减压回收溶剂至干,成浸膏;甘草、红参粉碎成粗粉,照中国药典2000年版一部附录10流浸膏剂与浸膏剂项下的方法,用70%乙醇作溶剂,浸渍48小时后缓缓渗漉,收集渗漉液,回收乙醇,浓缩成稠膏,与上述含紫杉醇浸膏混合并使均匀,即得;或在60℃以下干燥,粉碎成干粉,即得。
根据国家药品标准WS-10935(ZD-0935)-2002中给出的制备方法制备而成的复方红豆杉胶囊,是一种具有祛邪散结功能,用于气虚痰瘀所致的中晚期肺癌化疗的辅助治疗的口服胶囊,经多年临床验证,疗效确切,是临床和家庭用于治疗上述病症的常用药物。
由于制备技术等原因,大多数药物的口服制剂,尤其是中药的口服制剂,服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题,从而影响药效的发挥,也直接影响着治疗效果。另外,常规的口服剂型,如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等,在制备过程中由于有制粒的工艺,因此会产生较大的粉生污染,一定程度上会对工作人员的身体造成危害,同时也会给环境造成一定污染。再者,常规口服制剂的生产工艺复杂,生产成本较高,从而使患者的用药成本也随之提高,不利于提高广大患者的就医能力,也不利于提高社会的总体健康水平。
采用固体分散技术制备而成的滴丸,从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。然而,由于滴丸的制备工艺尚不很成熟,其相关设备也还未达到标准化的程度,利用现有技术制备滴丸时,产品质量受药物的理化性质、基质的种类及其与药物混合的比例、冷凝剂及其温度等因素影响,圆整率、丸重差异等指标与国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标相差较大,这样的产品在使用中严重影响着用药量的准确性,在生产中也使得产品的合格率降低,增加了生产成本,从而也间接的增加了患者的用药成本,因而使得其实用性也随之降低。
,通过大量的试验确定了所用辅料的范围、配比及工艺条件,并选用性能优良的设备,使得本发明所公开的制备技术更实用于工业化生产的要求,成品率高,计量准确,生产成本更低。
,利用表面活性剂为基质,与含有红豆杉、红参、甘草等3味中药有效成分的提取物一起制成固体分散剂,使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中,药物的总表面积增大,且基质为亲水性,与唾液接触即迅速溶化,并由口腔黏膜吸收,能使药物迅速溶散成微粒或溶液,因而使药物的溶解和吸收加快,从而提高了生物利用度,发挥高效、速效作用等;同时,本发明所涉及的复方红豆杉滴丸,不受进食影响,饭前饭后均可含化服用,也不会在胃内产生任何残留的有害物质,从而使用药更为安全。
,把药物原料与熔融的基质相混合,滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此,药物的稳定性高,不易水解、氧化,且操作是在液态下进行,无粉尘污染,不易受晶型的影响,从而保证了药品的质量,增加了稳定性。
、设备简单,操作方便,自动化程度高,劳动强度低,生产效率高。同时生产车间无粉尘,也有利于劳动保护和环保。
%左右,且与口服液相比,滴丸的剂量准确,从而使得患者服用计量容易控制。
具体实施例方式
现以几组具体实施例,就本发明所述复方红豆杉滴丸的制备方法作进一步说明。
[附录]预先制得含有红豆杉、红参、甘草等3味中药有效成分的提取物干粉,备用;、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等载体中的一种;
,按重量份计,选择聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯、羧***淀粉钠、倍他环糊精、吐温等载体进行组合试验;,按重量份计,取1份的硬脂酸聚烃氧40酯或倍他环糊精或羧***淀粉钠或吐温,与1~10份的聚乙二醇进行组合,其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000~聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物;,按重量份计,~5份的羧***淀粉钠(或倍他环糊精或吐温)与1~10份的聚乙二醇进行组合,其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000~聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物;
g或kg为单位,按重量份计,~5份的羧***淀粉钠(或倍他环糊精)~5份的吐温与1~10份的聚乙二醇进行组合,其中的聚乙二醇是聚乙二醇1000~聚乙二醇20000中的一种或两种以上的混合物;(以g或kg为单位,按重量份计)药物提取物∶基质=1∶1~1∶9;[制备方法]4~7的过程进行制备,即可得到不同规格的复方红豆杉滴丸。
实验一单一基质的试验为了观察药物提取物物与不同基质配合所制得的复方红豆杉滴丸在质量上的差异,以g或kg为单位,按照1∶1、1∶3、1∶9的比例,将药物提取物分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等基质相配合,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到3组药物提取物与不同基质的实验,并得到3组不同的实验结果见表1~表3。
实验二两种不同基质的组合试验为了观察药物提取物与两种不同基质配合所制得的复方红豆杉滴丸在质量上的差异,以g或kg为单位,取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)或倍他环糊精(β环糊精)或羧***淀粉钠或吐温,分别与1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合,再将药物提取物与组合基质分别