盐酸二甲双胍缓释片生物等效性试验常见问题分析.doc

盐酸二甲双胍缓释片生物等效性试验常见问题分析
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生物等效性试验在药物研发中占有重要的地位,相当数量的品种是以等效性试验的资料申报生产,其工作质量的好坏,直接影响到对品种的评价。在今年的审评工作中发现,缓释制剂的生物等效性试验存在较多问题,给临床评价工作带来困难,既延误了审评的进程,也造成了极大的浪费,需要对此予以关注。现对我个人在一年中审过的缓释制剂,主要是盐酸二甲双胍缓释片进
行了回顾,归纳总结了常见问题如下:
一、关于试验设计方面。此类试验中,均进行了单次给药和多次给药的试验,单次给药由于与普通制剂的等效性试验基本相同,无严重问题,但多次给药的试验中问题较多。主要因为参比制剂多选择了普通制剂,试验中药物的用法用量应该使用各自的临床常规用法用量,且日剂量相等。但很多试验受试
制剂与参比制剂用法用量的设置不合理,计有如下几种情况:
1. 每日用量相等,均采用普通制剂的用法用量,每日2-3次用药。
2. 每日用量相等,均采用缓释制剂的用法用量,每日1次用药。
3. 前期用法用量合理,采用各自的临床常规用法用量,但末次用药给
予相同
剂量。
4. 每日用量不相等。
5. 除用法用量的问题外,还有的末次给药后普通制剂采血时间点分布超过给
药间隔时间,并以此时间计算AUC。
分析:生物等效性试验中,未采用临床常规用法用量,既不能充分反应临床常规用量下的药代情况,也不能充分真实地反应出缓释制剂的特点,试验结果难以进行评价。末次给药后采血时间点分布超过给药间隔时间,并以此计算AUC,则影响到Cav、DF等指标的计算和评价,不能真实的反应其临床常规用法下的波动情况,给评价造成困难。新拟订的临床研究指导原则中,对这一问题给予了详细说明:(1)单次给药试验旨在比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性,确认受试制剂的缓释、控释药代动力学特征。实验设计基本同普通制剂。(2)多次给药试验旨在比较缓释、控释受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时,药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况。给药方法按临床推荐的给药方案连续服药的时间达7个消除半衰期后,通过连续测定至少3次谷浓度,谷浓度采样时间应安排在不同日的同一时间内,以证实受试者血药浓度已达稳态。达稳态后最后一个给药间期内,参照单次给药采样时间点设计,测定血药浓度。以普通制剂为参比时,普通制剂与缓(控)释制剂分别按临床用药方法给药(例如普通制剂每日2次,缓(控)释制剂每日1
次),达到稳
态后,缓(控)释制剂最后1次给药间期,参照单次给药采样时间点设计,然后计算各参数,而普通制剂要给予与缓释制剂相应的给药次数和剂量,按2次给药的药时曲线确定采样时间点,其药动学参数AUC是实际2次给药后的总和,不宜用剂量调整公式(1次给药的)去计算,稳态峰浓度、达峰时
间及谷浓度可用2次给药的平均值。
二、试验结果与分析方面主要存在以下问题:
,如:多剂量试验的受试制剂和参比制剂的平均药-时曲线,参比制剂每24小时两次给药,却只有1个峰值,两组曲线下面积相差很大,却得出两制剂吸收程度生物等效的结果。这种结果令人难以相信,
可能是资料整理存在问题。