Notch信号.doc

Notch基因最早发现于果蝇,部分功能缺失导致翅缘缺刻(notches,图8-36)。在胚胎发育中,当上皮组织的前体细胞中分化出神经元细胞后,其细胞表面Notch配体Delta与相邻细胞膜上的Notch结合,启动信号途径,防止其它细胞发生同样的分化,这种现象叫作侧向抑制(lateral inhibition)。Notch突变的半合子[9]或纯合子在胚胎期死亡,其胚胎中神经组织取代了上皮组织从而使神经组织异常丰富。
Notch信号途径由Notch、Notch配体(DSL蛋白)和CSL(一类DNA结合蛋白)等组成。Notch及其配体均为单次跨膜蛋白,当配体(如Delta)和相邻细胞的Notch结合后,Notch被蛋白酶体切割,(intracellular domain of Notch),进入细胞核与CLS结合,调节基因表达。可概括为(图8-37):Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录。
图8-36 Notch缺陷引起果蝇翅缘缺刻
Notch:为分子量约300KD的蛋白质,果蝇只有1个Notch基因,人类4个(Notch1-4)。Notch的胞外区是结合配体的区域,具有不同数量的EGF样重复序列(EGF-R)和3个LNR(Lin/Notch repeats)。胞内区由RAM(RBP-J kappa associated molecular)结构域、6个锚蛋白(cdc10/ankyrin,ANK)重复序列、2个核定位信号[10](NLS)和PEST结构域。RAM结构域是与CSL结合的区域,PEST结构域与Notch的降解有关。Notch蛋白要经过三次切割,第一次在高尔基体内被furin切割为2个片断,转运到细胞膜形成异二聚体。当配体结合到胞外区,Notch蛋白又发生两次断裂,先是被肿瘤坏死因子-α-转化酶(TNF-α-converting enzyme,TACE)切割,然后被γ-促分泌酶(γ-secretase)切割,后者需要早老蛋白(presenilin,PS)参与。,进入细胞核发挥生物学作用。
Notch配体:在果蝇中Notch个配体为Delta和Serrate,线虫为Lag-2,取首写字母,Notch的配体又被称为DSL蛋白(在哺乳动物中叫做Jagged),都是单次跨膜糖蛋白,其胞外区含有数量不等的EGF样重复区,N端有一个结合Notch体必需的DSL基序。
CSL:为转录因子,在哺乳动物中叫做CBF1,在果蝇中叫做Suppressor of Hairless,在线虫中叫做Lag-1,故名。CSL能识别并结合特定的DNA序列(GTGGGAA),这个序列位于Notch诱导基因的启动子上。ICN不存在时,CSL为转录抑制因子。时,CSL能诱导相关基因的表达。Notch信号的靶基因多为碱性螺旋-环-螺旋类转录因子(basic helix-loop-helix,bHLH),它们又调节其它与细胞分化直接相关的基因的转录。如哺乳动物中的HES(hairy/ enhancer of split)、果蝇中的E(spl) (enhancer of split)及非洲爪蟾中的XHey-1等。
图8-37 Notch信号途径
Notch 信号途径的功能:
一、参与胚胎发育
Notch信号途径的功能最初是在果蝇神