WHO937清洁验证附录.docx

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附录3 清洁验证
Principle原则
Scope范围
General概述
Cleaningvalidationprotocolsandreports清洁验证方案和清洁验证报告
Cleaningvalidationprotocols清洁验证方案
Cleaningvalidationreports清洁验证报告
Personnel人员
Equipment设备
Detergents清洗剂
Microbiology微生物学
Sampling取样
General概述
Directsurfacesampling(directmethod)外表直接取样〔直接方法〕
Rinsesamples(indirectmethod)冲洗取样〔间接方法〕
Batchplacebomethod批比照方法
Analyticalmethods分析方法
Establishingacceptablelimits确定验收限度
Principle原则
Theobjectivesofgoodmanufacturingpractices(GMP)includethepreventionofpossiblecontaminationandcross-contaminationofpharmaceuticalstartingmaterialsandproducts.
GMP的目标包括了对药品起始物料和产品可能发生的污染和穿插污染进展预防。
Pharmaceuticalproductscanbecontaminatedbyavarietyofsubstancessuchas contaminants associated with microbes, previous products (both activepharmaceuticalingredients(API)andexcipientresidues),residuesofcleaningagents,airbornematerials,suchasdustandparticulatematter,lubricantsandancillarymaterial,suchasdisinfectants,anddecompositionresiduesfrom:
很多物质都可能对药品造成污染,如微生物污染物、前个产品〔包括活性药物成分API和辅料残留物〕、清洗剂残留、空气物质如粉尘和颗粒物、润滑油和关心材料如消毒剂、以及以下状况的分解产物:
productresiduebreakdownoccasionedby,;and
如在清洁过程中使用强酸强碱引起的产品残留分解;和
breakdownproductsofthedetergents,acidsandalkalisthatmaybeusedaspartofthecleaningprocess.
可能用于清洁过程的洗涤剂、酸碱等的分解产物。
Adequatecleaningproceduresplayanimportantroleinpreventingcontaminationandcross-,suitableforitsintendeduse.
恰当的清洁程序能有效预防污染和穿插污染。清洁方法的验证可以作为书面证据,
证明已批准的清洁程序将供给符合自身用途的干净设备。
Theobjectiveofcleaningvalidationistoprovethattheequipmentisconsistentlycleanedofproduct,detergentandmicrobialresiduestoanacceptablelevel,topreventpossiblecontaminationandcross-contamination.
清洁验证目的在于证明设备始终符合产品、清洗剂和微生物残留验收要求,以预
防可能的污染和穿插污染。
Cleaningvalidationisnotnecessarilyrequiredfornon-criticalcleaningsuchasthatwhichtakesplacebetweenbatchesofthesameproduct(ordifferentlotsofthesameintermediateinabulkprocess),oroffloors,walls,theoutsideofvessels,andfollowingsomeintermediatesteps.
非关键的清洗不肯定需要清洁验证,如同一产品不同批次间的清洁〔或原液生产
过程中同一中间品的不同批次间的清洁〕、地板墙壁清洁、容器外部清洁、遵循某些中间步骤的清洁。
Cleaningvalidationshouldbeconsideredimportantinmultiproductfacilitiesandshouldbeperformedamongothers,forequipment,sanitizationproceduresandgarmentlaundering.
清洁验证对多产品生产设施来说格外重要,尤其需要对设备、消毒程序和服装洗
涤进展清洁验证。
Scope范围
Theseguidelinesdescribethegeneralaspectsofcleaningvalidation,excludingspecializedcleaningorinactivationthatmayberequired,.
指南介绍了清洁验证的通用性质,不包含如制药行业要求的消退病毒或支原体污
染等的特地清洁或钝化。
Normallycleaningvalidationwouldbeapplicableforcriticalcleaningsuchascleaningbetweenmanufacturingofoneproductandanother,ofsurfacesthatcomeintocontactwithproducts,drugproductsandAPI.
清洁验证通常适用于关键清洁,如不同产品生产之间的清洁、与产品、药品和API
接触外表的清洁。
General概述
.
应有书面的SOP来标准设备和仪器的清洁过程。清洁程序必需经过验证。
Themanufacturershouldhaveacleaningpolicyandanappropriateprocedureforcleaningvalidation,covering:
生产商应制定清洁政策以及适宜的清洁验证程序,包括对以下程序:
surfacesthatcomeintocontactwiththeproduct;
与产品接触外表的清洁
cleaningafterproductchangeover(whenonepharmaceuticalformulationisbeingchangedforanother,completelydifferentformulation);
更换产品后的清洁〔一种药品配方将被另一种完全不同配方的药品取代时〕
between batches in campaigns (when the same formula is beingmanufacturedoveraperiodoftime,andondifferentdays);
阶段性生产批次间的清洁〔一样配方产品在经过一段时间后的生产〕
bracketingproductsforcleaningvalidation.(Thisoftenariseswhereproductscontainsubstanceswithsimilarproperties(suchassolubility)(notnecessarilythelowestdose)“families”ofproductswhichdifferslightlyastoactivesorexcipients.);and
清洁验证的括入产品〔多发生于当产品含有相像特性〔如溶解度〕或含有不同
浓度的一样物质。可实行的策略为,先生产较稀释的类型〔不肯定是最稀的〕,然后再生产浓度最高的类型。有时则会产生“家族”产品,只在活性成分或辅料上有稍微差异。〕
periodicevaluationandrevalidationofthenumberofbatchesmanufacturedbetweencleaningvalidations.
对在进展清洁验证时生产的批次进展的周期性评估和再验证。
. Atleastthreeconsecutiveapplicationsofthecleaningprocedureshouldbeperformedandshowntobesuccessfultoprovethatthemethodisvalidated.
清洁验证过程中,至少应进展连续三次清洁程序并保证结果成功,以证明该方法
已进展了验证。
Cleaningvalidationprotocolsandreports清洁验证方案和清洁验证报告
Cleaningvalidationprotocols清洁验证方案
Cleaningvalidationshouldbedescribedincleaningvalidationprotocols,whichshouldbeformallyapproved,,且必需经过如质量把握或质量保证部门的正式批准。
Inpreparingthecleaningvalidationprotocol,thefollowingshouldbeconsidered:
制定清洁验证方案时应考虑:
disassemblyofsystem;
系统可拆卸性
precleaning;
预清洁
cleaningagent,concentration,solutionvolume,waterquality;
清洗剂、浓度、溶液体积、水质
timeandtemperature;
时间和温度
flowrate,pressureandrinsing;
流量、压力和冲洗
complexityanddesignoftheequipment;
设备简单性和设计
trainingofoperators;and
操作人员的培训,和
sizeofthesystem.
系统大小
Thecleaningvalidationprotocolshouldinclude:
清洁验证方案应包含:
theobjectivesofthevalidationprocess;
验证目的
thepeopleresponsibleforperformingandapprovingthevalidationstudy;
验证争辩的执行人员和批准人员
thedescriptionoftheequipmenttobeused,includingalistoftheequipment,make,model,serialnumberorotheruniquecode;
所使用设备的描述,包括设备名称、品牌、型号、序列号或其它专用代码
theintervalbetweentheendofproductionandthecommencementofthecleaningprocedure(intervalmaybepartofthevalidationchallengestudyitself)
生产完毕和清洁开头之间的间隔〔间隔也可以是验证挑战斗辩的一局部〕
the maximum period that equipment may be left dirty before beingcleanedaswellastheestablishmentofthetimethatshouldelapseaftercleaningandbeforeuse;
设备开头清洁前处于污染的最长期间,以及设备清洁后至下次使用前所经
过时间的间隔确定。
thelevelsofmicroorganisms(bioburden);
微生物〔生物负载〕级别
thecleaningprocedures(documentedinanexistingSOP,includingdefinitionofanyautomatedprocess)tobeusedforeachproduct,eachmanufacturingsystemoreachpieceofequipment;
用于每种产品、每种生产系统或每个设备的清洁规程〔书面SOP形式,应包含
任何自动化过程的定义〕
alltheequipmentusedforroutinemonitoring,,pHmetersandtotalorganiccarbonanalysers;
日常监控使用的全部设备,如电导率仪、pH计、TOC
thenumberofcleaningcyclestobeperformedconsecutively;
连续执行的清洁验证循环次数
thesamplingprocedurestobeused(directsampling,rinsesampling,inprocessmonitoringandsamplinglocations)andtherationalefortheiruse;所承受的取样程序〔直接取样、冲洗取样、在线监控和取样位置〕及其选择原理
thedataonrecoverystudies(efficiencyoftherecoveryofthesamplingtechniqueshouldbeestablished);
恢复性争辩数据〔应确定取样技术恢复的效率〕
theanalyticalmethods(specificityandsensitivity)includingthelimitofdetectionandthelimitofquantification;
分析方法〔专属性和灵敏度〕,包括检测限LOD和定量限LOQ
theacceptancecriteria(withrationaleforsettingthespecificlimits)includingamarginforerrorandforsamplingefficiency;
验收标准〔及特定限度的设置原理〕,包括误差限度和取样效率限度
thechoiceofthecleaningagentshouldbedocumentedandapprovedbythequalityunitandshouldbescientificallyjustifiedonthebasisof,.
清洗剂的选择应有文件证明,必需通过质量部门批准;且应经过基于以下状况
的科学验证:
thesolubilityofthematerialstoberemoved;
要去除物质的溶解度
thedesignandconstructionoftheequipmentandsurfacematerialstobecleaned;
设备的设计和构成以及需要清洁的外表物质
thesafetyofthecleaningagent;
清洗剂的安全性
theeaseofremovalanddetection;
去除和检测的便利性
theproductattributes;
产品属性
the minimum temperature and volume of cleaning agent and rinsesolution;and
清洗剂和冲洗溶液的最低温度和体积,和
themanufacturer”srecommendations;
生产商的建议
revalidationrequirements.
验证要求
“worst case”“bracketing”,addressingcriticalissuesrelatingtotheselectedproduct,equipmentorprocess.
类似产品和类似工艺的清洁程序是不需要逐个进展验证的。可行的方法是为这些
类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围,然后依据所选产品、设备和工艺的相关关键问题确定一合理的验证方案。再考虑相关合格标准的根底上,则单独开展“最坏状况”的验证争辩。这类验证也被称之为“括号法”。
Where“bracketing”ofproductsisdone,considerationshouldbegiventotypeofproductsandequipment.
假设对产品进展“括号法”验证,应考虑产品和设备的类型。
.
只有当所涉及的产品在本质或特性上类似且由一样设备生产,才可以进展产品“括
号法”验证。对这些产品的清洁验证,也应当承受一样的验证程序。
Whenarepresentativeproductischosen,thisshouldbetheonethatismostdifficulttoclean.
选择具有代表性的最难以清洁的产品。
Bracketingbyequipmentshouldbedoneonlywhenitissimilarequipment,orthesameequipmentindifferentsizes(-l,500-land1000-ltanks).Analternativeapproachmaybetovalidatethesmallestandthelargestsizes
separately.
设备“括号法”验证必需为相像设备或不同尺寸的一样设备〔如,300升、500升、
1000升罐子〕。也可承受替代的方法,即分别验证最大和最小尺寸的设备。
Cleaningvalidationreports清洁验证报告
(signedbytheoperator,checkedbyproductionandreviewedbyqualityassurance)andsourcedata(originalresults).
保存相关清洁记录〔操作人员签字,生产部人员检查,质量保证部人员审核〕和
源数据〔原始结果〕。在清洁验证报告中记录清洁验证结果,并给出最终结果并进展总结。
Personnel人员
Personneloroperatorswhoperformcleaningroutinelyshouldbetrainedandshouldbeeffectivelysupervised.
应对执行日常清洁的人员或操作者进展培训并有效监视。
Equipment设备
“non-contact”(independentlyfrom method of cleaning), particularly in large systems employingsemi-automaticorfullyautomaticclean-in-placesystems.
一般状况下,只需对用于和产品接触设备外表的程序进展验证。同时还应考虑非
接触局部,由于产品或工艺物料可能移动到这些局部。应对关键区域进展鉴别〔独立于清洁方法〕,尤其是承受半自动或全自动CIP系统的在线系统。
Dedicatedequipmentshouldbeusedforproductswhicharedifficulttoclean,equipmentwhichisdifficulttoclean,orforproductswithahighsafetyriskwhereitisnotpossibletoachievetherequiredcleaningacceptancelimitsusingavalidatedcleaningprocedure.
难以清洁的产品、设备,或者具有高安全风险不简洁到达要求清洁验收标准的产
品,应承受专用设备。
Ideally,,whetherthecleaningoccursbetweenbatchesofthesameproduct(asinalargecampaign)orwhetherthecleaningoccursbetweenbatchesofdifferentproducts.
理论上说,每个设备或系统应有一套清洁工艺。这取决于所生产的产品,是否是
一样产品〔如大型阶段性生产〕批次间的清洁,或是否是不同产品批次间的清洁。
The design of equipment may influence the effectiveness of the cleaning
,-blenders,transferpumpsorfillinglines.
设备的设计也可能影响清洁工艺的效果。因此在制定清洁验证方案时应考虑设备
的设计,如V型搅拌器、输送泵或灌装线。
Detergents清洗剂
,shouldbeavoidedwherepossible.
清洗剂应有助于清洁工艺并易于消退。诸如阳离子清洁剂〔强力粘附在玻璃上且
难以去除〕等产生持续残留物的清洁剂,假设可以的话应避开使用。
Thecompositionofthedetergentshouldbeknowntothemanufactureranditsremovalduringrinsing,demonstrated.
生产商应知晓清洗剂的成分,并了解如何冲洗去除这些清洗剂。
.
确定清洁后清洗剂残留的可承受限度。在进展清洁程序的验证时,还要考虑清洗
剂分解的可能性。
Detergentsshouldbereleasedbyqualitycontroland,wherepossible,shouldmeetlocalfoodstandardsorregulations.
清洗剂由质量把握部门放行,必要时,应符合当地食品标准或规定。
Microbiology微生物学
The need to include measures to prevent microbial growth and removecontaminationwhereithasoccurredshouldbeconsidered.
应考虑是否需要制定预防微生物生长和消退污染的措施。
Thereshouldbedocumentedevidencetoindicatethatroutinecleaning andstorageofequipmentdoesnotallowmicrobialproliferation.
应有文件证明设备的例行清洁和保存不会滋生微生物。
Theperiodandconditionsforstorageofuncleanequipmentbeforecleaning,andthetimebetweencleaningandequipmentreuse,shouldformpartofthevalidationofcleaningprocedures.
清洁前不干净设备的保存时间和条件,以及设备清洁和再使用之间的时间间隔,
应作为清洁程序验证的一局部。
.
设备清洁后应保存在枯燥的环境中,且设备上不允许存有死水。
Controlofthebioburdenthroughadequatecleaningandappropriatestorageofequipmentisimportanttoensurethatsubsequentsterilizationorsanitizationproceduresachievethenece