有机合成课件—紫杉醇和青蒿素的全合成.pdf

Sichuan
University
Chapter 10 紫杉醇
和***的全合成
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本章教学计划本章教学计划
紫杉醇的全合成
(1) 紫杉醇的简介
(2) 紫杉醇的合成
***的全合成
(1) ***的简介
(2) ***的合成
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紫杉醇的全合成
紫杉醇的结构
™ 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤
药物,其化学名为5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基
紫杉醇烷-11-烯-9-***-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-
[(2'R,3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]
™ 分子式:C47H51NO14 ; 分子量:
O
AcO O OH
Ph NH O
Ph O
OH
O
HO H
OBz OAc
taxol
紫杉醇的全合成
紫杉醇的理化性质
针状结晶(甲醇一水),熔点:213 ℃-216 ℃(分
解),[α]20 D-49°(甲醇)。可溶于甲醇、乙醇、
***、二***甲烷,三***甲烷等有机溶剂,难溶于水
( mg/ml),不溶于石油醚。
与糖结合成苷后的水溶性大大提高,但在脂溶性溶剂
中溶解性降低。
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紫杉醇的全合成
紫杉醇的发现历史
1963年美国化学家瓦尼(. Wani)和沃尔
(Monre E. Wall)首次从一种生长在美国西部大森林
中称谓太平洋杉(Pacific Yew)树皮和木材中分离到了
紫杉醇的粗提物。在筛选实验中,Wani和 Wall发现紫
杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性,并开始
分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低,
直到1971年,他们才同杜克(Duke)大学的化学教授
姆克法尔(Andre T. McPhail)合作,通过x-射线分析
确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物,
并把它命名为紫杉醇(taxol)。
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紫杉醇的全合成
紫杉醇的市场价值
1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移
性卵巢癌,后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇
大约能治疗5万多个肿瘤病人,现在国际市场上1公斤紫杉
。
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紫杉醇的全合成
红豆杉
™ 红豆杉,属浅根植物,其主根不
明显、侧根发达,是世界上公认
的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物
,是经过了第四纪冰川遗留下来
的古老树种,在地球上已有250
万年的历史。由于在自然条件下
红豆杉生长速度缓慢,再生能力
差,所以很长时间以来,世界范
围内还没有形成大规摸的红豆杉
原料林基地。中国已将其列为一
级珍稀濒危保护植物,联合国也
明令禁止采伐。
紫杉醇的全合成
™从自然资源中提
取药物,造福患
者,本是件治病
救人的好事,但
如何在药物开发
和保护自然资源
之间寻求平衡,
这是我们今天必
须面对的现实问
题。
紫杉醇的全合成
紫杉醇的获得途径
1. 生物提取
2. 半合成:利用紫杉树的细枝、叶等可再生
材料,提取初级原料,再人工半合成生产紫
杉醇;
3. 全合成:从最简单的化工原料出发。
紫杉醇的全合成
™ 紫杉醇分子结构复杂, 具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键
以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家
的兴趣。先后共有约13个国家51个研究组参与研究, 实属罕见
。经20多年的努力, 于1994年才由美国R. A. Holton与K. C.
Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。
™ 后来, S. T. Danishefsky(1996年)、P. A. Wender(1997年)、T.
Mukaiyama(1998年)和I. Kuwajima(1998年)4个研究组也完成
这一工作。6条合成路线虽然各异, 但都具有优异的合成战略,
把天然有机合成化学提高到一个新水平。
O
AcO O OH
Ph NH O
Ph O
OH
O
HO H
OBz OAc
taxol
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