1―（双（4―氟苯基）甲基）哌嗪的合成.doc

1―(双(4―氟苯基)甲基)哌嗪的合成
摘要:以4,4'-二氟二苯甲酮为起始原料,通过还原,溴化,取代三步反应制得1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪,%。本路线适合工业化生产。
关键词:4,4'-二氟二苯甲酮;1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪;氟桂利嗪;合成
前言
盐酸氟桂利嗪(flunarizine hydrochloride)是一种钙通道阻断剂,能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。适用于脑动脉硬化,脑血栓形成,脑栓塞,高血压所致的脑循环障碍,脑出血,蛛网膜所致的脑循环障碍,脑出血等。1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪是合成盐酸氟桂利嗪的重要中间体[1,2],文章采用4,4'-二氟二苯甲酮为起始原料,通过锌粉还原生成4,4'-二氟二苯甲醇,4,4'-二氟二苯甲醇和氢溴酸反应生成相应的溴代物4,4'-二氟二苯溴甲烷,4,4'-二氟二苯溴甲烷再与无水哌嗪反应生成目标产物1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪[3],本方法采用的原料容易得到,价格便宜,收率达到70%以上,非常适合工业化生产。
1 实验
主要试剂与仪器
4,4'-二氟二苯甲酮,锌粉,40%氢溴酸和无水哌嗪均为工业品;其它试剂均为分析纯。
Agilent 1100高效液相色谱仪,YRT-2型熔点仪。
合成
4,4'-二氟二苯甲醇的合成
向2L三口瓶中加入1000ml95%乙醇,110g() 氢氧化钠,搅拌溶解后,加入200g()4,4'-二氟二苯甲酮,升温到50℃,每20min一次,分三次共加入150g()锌粉,保持55℃。反应结束后,将体系降温到室温,过滤,用100ml乙醇漂洗滤饼,滤液减压蒸出约600ml溶剂,向浓缩有机液中加入2400ml水,搅拌下,加入约210ml 31%盐酸,调整pH到6,过滤,得滤饼湿品256g。
4,4'-二氟二苯基溴甲烷的合成
向1000ml三口瓶中加入200ml甲苯,搅拌下慢慢加入上一步的256g 4,4'-二氟二苯甲醇湿品,此时体系比较粘稠,搅拌下升温到到70℃以后,体系中的固体慢慢溶解,控制体系温度在75~80℃之间,30min内缓慢滴加200ml() 40%氢溴酸, 98%浓硫酸,继续保温反应1h。向体系中加入340ml甲苯,降到室温,分液,有机相用200ml 饱和碳酸氢钠水溶液中和,200ml饱和食盐水洗涤后待用。
1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪的合成
向2L三口瓶中加入180ml甲苯,搅拌下加入146g()无水哌嗪,然后升温到80℃使得无水哌嗪全部溶解,于80~85℃之间3h内滴完上一步的反应液,继续保温反应2h。冰水浴降温到10℃,过滤除去不溶物,滤液用500ml 10%盐酸充分洗涤萃取,所得的盐酸溶液用720ml甲苯分三次充分萃取干净体系中的不成盐的有机物,然后向该盐酸溶液中慢慢滴入加入约460ml 10%氢氧化钠水溶液,滴加过程中药充分搅拌,最后调整pH 到10~11,体系中出现大量固体小颗粒,过滤,,%,~91
℃。
2 结果与讨论
还原剂对4,4