侯健-多发性骨髓瘤转化医学研究.ppt

多发性骨髓瘤的转化医学研究第二军医大学长征医院血液科全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心侯健TranslationalMedicine:frombenchtobedsideVCAM-1FibronectinICAM-1LFA-1MUC-1VLA-4CytokinesIL-6,VEGFIGF-1,SDF-1BAFF,APRILBSF-3TNFTGFVEGFNF-BNF-BBMSCadhesionmoleculesNF-BSmad,ERKJAK/STAT3MEK/ERKPI3-KGSK-3FKHRCaspase-9NF-BmTORBadPKCBcl-xLMcl-1MEK/ERKp27Kip1NF-BBcl-xLIAPCyclin-DMMSurvivalAnti-apoptosisCellcycleSurvivalAnti-apoptosisCellcycleproliferationSurvivalAnti-apoptosisAktmigrationProliferationAnti-apoptosiscytokinesRafFGFR3Adhesion骨髓微环境与骨髓瘤细胞的生长、,SCCD40CS1BAFF-RCellsurfacetargetsVEGFR196219831986199619992000+二膦酸盐口服马法兰+泼尼松VAD大剂量地塞米松自体干细胞支持下的大剂量化疗蛋白酶体抑制剂新一代免疫调节剂多发性骨髓瘤治疗的发展史大剂量马法兰1984沙利度***ABMT硼替佐米:从实验室到临床的快速转化I期临床试验2000靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药 针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验2003 获FDA批准:CR率35%,中位反应持续时间12个月 III期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤FDA批准其用于难治性骨髓瘤:硼替佐米延长TTP和OS2006新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案作为一线治疗,有很高的总反应率和CR率2008FDA批准硼替佐米为MM一线治疗用药2010研究发现硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效BortezomibJNK;Caspases&PARPcleavage;ROS;∆mCyto-c&Smacrelease;IAPs;mitochondrialCa+2influx;Bidcleavage,Fas&FasL,BH-3onlyproteins:Bim,Bik,&NOXA凋亡Migration,VEGF,ProangiogenicMMP-9,&Caveolin-1;OsteoclastogenesisviaMIP1,BAFFOsteoblastformation抗新生血管形成&抑制破骨细胞活性Caspase-12cleavage;phospo-PERK;GADD-153,ATF4,GRP78,&XBP-1splicing诱导内质网应激Cdkinhibitors:P21&p27,p53Cyclins:D1,E1,A,MM-BMSC’sinteraction;ICAM,VCAM,V3IGF-1,IL-6,BAFF,RANKL微环境NF-B,MAPK,JAK/STATIGF-1/IL-6.PI3K-Akt生长&生存HeatShockProteins-27,-70,90;DNA-PK热休克蛋白&DNA损伤修复Chymotrypsin-andCaspase-likeproteasomeactivities;Mono-ubiquitination;26SProteasomesubunits作用于蛋白酶体硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制1998-2000:Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境2001:I期临床试验,最大耐受剂量为25mg,毒副作用不大,79%的患者≥SD2002:三个II期试验肯定了其疗效和耐受性;Dex能提高Len的ORR2006:针对复发MM的III期临床试验表明,Len+Dex优于安慰剂+Dex(OR,CR,TTP,OS),获FDA批准2009:针对复发和新诊断的MM的13项II-III期临床试验表明,Len+Bort+Dex联用获得较好的ORR2012:III期临床试验,Len能延长自体移植患者的PFS和OS2013:III期临床试验,用Len+Dex直至PD能延长PFS和OS来那度***:ellsIL-6TNFIL-1AIL-2IFNCD8+TCellsCEBoneMarrowVesselsICAM-1VEGFbFGFDBNKCellsNK-:294