侯健-多发性骨髓瘤的转化医学研究.ppt

多发性骨髓瘤的转化医学研究第二军医大学长征医院血液科侯健全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心Translationalmedicine:frombenchtobedside骨髓微环境与骨髓瘤细胞的生长、生存和耐药MMCD40CellsurfaceFGFR3Anti-apoptosiscellcycletargPI3-KCS1BadSurvivalAKSTAT3BAFF-RRa→MEK/ERK→proliferationVEGFRCytokinesNFKB→APAnti-apoptosisCellcycleIGF-1DFTNFαBAFFAPRILTGFMEKERKBSF-3/p27Kiptcytokines↑NFAdhesionadhesionLFA-1molecules■IcAM-1BMSCFibronectinVLA-,多发性骨髓瘤治疗的发展史蛋白酶体抑制剂ABMT自体干细胞支持新一代免疫调节剂下的大剂量化疗VAD二膦酸盐大剂量马法兰大剂量地塞米松沙利度***口服马法兰+泼尼松1962198319841986199619992000+硼替佐米:从实验室到临床的快速转化2000期临床试验2000靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药2001针对难治复发骨髓瘤开展了Ⅲ期临床试验2003获FDA批准:CR率35%,中位反应持续时间12个月2004Ⅲ期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤2005FDA批准其用于难治性骨髓瘤:硼替佐米延长TTP和0S2006新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案2006作为一线治疗,有很高的总反应率和CR率2008FDA批准硼替佐米为M一线治疗用药2010研究发现硼替佐米在M巩固和维持治疗中有效硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制抗新生血管形成&诱导内质网应激抑制破骨细胞活性凋亡Caspase-12cleavageNMigration,VEGFJNK;CaspasesPARPcleavag个phospo-PERKProangiogenicMMP-9,TGADD-153,ATF4,GRP78,Caveolin-1;个ytoc&Smacrelease;ψlAPs:XBP-1splicingosteoclastogenesisviatmitochondrialCat2influxMIP1a,BAFFABidcleavage,FasFasL,BH-3AOsteoblastformationonlyproteins:Bim,Bik,NOXA热休克蛋白生长&生存&DNA损伤修复NNF---27,-70,90:WDNA-PK微环境NMM-BMSC'sinteraction:,VCAM,aVB3作用于蛋白酶体个P21&p27,p53VIGF--6BAFFRANKLNChymotrypsin-andCaspaseCyclins:D1,E1,A,Blikeproteasomeactivities;AMono-ubiquitination;n26SProteasomesubunits来那度***:从实验研究到临床应用1998-2000:Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境2001:1期临床试验,最大耐受剂量为25mg,毒副作用不大,79%的患者≥SD2002:三个Ⅲ期试验肯定了其疗效和耐受性;Dex能提高Len的ORR2006:针对复发M的Ⅲ期临床试验表明,Len+Dex优于安慰剂+Dex(OR,CR,TTP,OS),获FDA批准2009:针对复发和新诊断的MM的13项-期临床试验表明,Len+Bort+Dex联用获得较好的oRR2012:Ⅲ期临床试验,Len能延长自体移植患者的PFS和0s2013:Ⅲ期临床试验,用Len+Dex直至PD能延长PFS和0S来那度***治疗骨髓瘤的作用机制MMcellsIL-6TNFalL-1βBonemarrowICAM-1StromalcellsBoneMarrowVesselsNFATFNy↑VEGFNKCellsCD28NK-TbFGFCD8+:::1950,::192,2005新发现的免疫调节剂作用机制alidomide,lenalidomiDDB1R