N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类HIV整合酶抑制剂的设计与合成.pdf

北京工业大学
硕士学位论文
N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类HIV整合酶抑制剂的设计与合成
姓名:焦自国
申请学位级别:硕士
专业:生物物理学
指导教师:曾程初
20090501
摘要厦甘茄芯扛咝А⒌投镜目拱滩∫┪锏囊桓隼硐氚械恪F裎V在的化学和生物学的不稳定性,所以需要设计新型的结构以改善其化学和生物学本论文的第一部分工作分析了国内外整合酶抑制剂的研究现状,并着重介绍了芳基∥.≡裥怎;.〈揭蚁┗.。最终,通过苯乙烯基喹啉酋0防嗷衔锕觯叶院铣晒讨胁糠址从μ跫关键词:厦敢种萍粒篘一揭蚁┗磺酰胺衍生物;反应所报道的具有活性的厦敢种萍林校挥蟹蓟囟K崂嗷衔锞哂薪高的选择性抑制链转移过程的活性。但是由于羧基的存在使得该类化合物具有内性质。效关系。在此基础上,根据比较分子场模型分析,设计了一系列苯乙烯基喹啉酋0防嘌苌铩本课题的合成过程中遇到的主要困难是喹啉环上邻位胺基与羟基的选择性酰基化问题,通过改变溶剂、催化剂及反应温度等手段顺利解决该问题,┗.,通过选择性磺酰化合成了邻位羟基的了优化。化合物的结构均经过蚆碚鳌所合成的苯乙烯基喹啉酋0费苌锞齌整合酶抑制活性测试。结果表明:在化合物的苯乙烯部分的苯环上引入羟基对提高其整合酶抑制活性有利:在化合物的磺酰胺部分的苯环上引入吸电子集团提高其整合酶抑制活性有利。
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需旌勿签名:焦鱼签名:焦鱼】丑日期:兰塑褐プ螅褐独创性声明关于论文使用授权的说明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致十的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得北京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过交论文的复印件,允许论文被查阅和借阅;学校可以公布论文的全部或部分内容,可以的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权保留送采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。C艿穆畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯娑导师签名:日期:
第滦髀课题背景与研究意义环节【,可分为四大类,即:进入抑铋人类免疫缺陷病毒,悄壳叭死嗨淖钛现氐募病之一。自从年首例艾滋病病人被确诊以来,艾滋病在全球范围内迅速传播。外膜的糖蛋白胨拗飨赴砻娴腃受体及辅助受体结合,病毒粒子经过融合过程进入细胞,在靶细胞的细胞质中脱去蛋白质外壳,释放出基因湍整合复合物并被移位进入细胞核。病毒谙赴四诒徽厦刚辖胨拗细胞的染色体,利用宿主细胞已有的基因复制和蛋白表达系统进行复制。病毒的功能蛋白,与复制的遗传物质樽俺晌3墒斓淖哟《荆头懦隼唇徊礁染更多的体细胞【.。抗艾滋病药物的作用机制是阻断腥菊O赴心骋桓龌蚣父龉丶骤,从而起到抑制病毒复制和感染的效果。通过对《,其余种均为逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物虽然能延缓病情,延长病人生命,但是它们普遍毒性较大,且易产生耐药性。年,美籍华裔科学家何大一教授发明了目前临床上常用的“鸡尾酒疗法”,即联合应用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制琀腥舅鸬陌病根据联合国艾滋病规划署与世界卫生组织联合发布的最新统计数据【,仅年,艾滋病就造成了蛉怂劳觯⑿略万腥菊撸壳叭虬滩〔毒携带者和艾滋病病人总数达万。所以,遏制艾滋病的发展已经到了刻不容缓的地步,成功与否将直接影响到我国的经济建设与和谐社会的建设。《靖腥救颂逭O赴牡谝徊绞遣《玖W佑胨拗飨赴そ岷希《转录酶琑,然后在逆转录酶的催化作用下,病毒孀录成前病毒G安《綝与病毒编码的整合酶,岷希纬汕蛋白酶琍将基因表达产生的多聚蛋白裂解,变成各种有活性的结构和目前己应用于临床或正在研制的抗艾滋病药物主要针对病毒复制过程的鲋匾⒛孀B济敢种萍⒄厦敢种萍和蛋白酶抑制剂W甑谝桓鲇糜诹俅仓瘟瓢滩〉囊┪锲攵喾蚨.,上市,迄今为止被美国忌鲜械闹瘟瓢滩〉囊┪镆逊⒄沟个品种【。其中,除年上市的融合抑制剂恩夫韦地,又称第滦论●
系斓淖饔没残留的病毒会潜伏在患者体内,,只有将自身的病毒基因剂进行艾滋病治疗,以全面阻止病毒的复制,,“鸡尾酒疗法’’一直被认为是最有效的治疗方