2%2f3-烷硫基-5-邻羟基苯基唑类化合物合成及抑菌活性.pdf

摘要近年来,有关邻羟基二苯醚和唑类抗菌剂的抗茼机理和生物信息学研究表明,邻羟苯基分子片段对FabI、InhA基冈等病原体靶标有良好亲合性,是邻羟基二苯醚类分子产!E抗菌作片J的关键结构;许多哗类化合物对HIV-TR、羊毛甾醇14a一去甲笨化酶等病原体靶标显示出较强亲合性和特异性。为此,本文根据生物活性叠加原理,将”邻羟苯基”分子片断分别与”1,2,”、”1,3,”、”1,3,”合理组装,.(邻羟基苯基).4厚l,2,禾三唑、.(邻羟基苯基)一1,3,.(邻羟基苯基)一1,3,4一噻二唑三类共计36个未见文献报道的化合物,并对其抑菌活性进行了测试。首先,水杨酸甲酯与水合肼反应生成水杨酰肼,然后,水杨酰肼分别与硫***酸铵、盐酸反应生成5.()一4麒1,2,***;与二硫化碳反应生成5-(2一羟基苯基).1,3,4.,***;与二硫化碳、浓硫酸反应生成5一().1,3,-2-硫***;最后,在碱性条件下与卤代苯乙***、***苄、-5一(邻羟基苯基).4肛l,2,、.(邻羟基苯基).1,3,4一嗯二唑和2-烷硫基一5一(邻羟基苯基).1,3,。研究表明,由于l,3,<,<1,3,,导致巯基上电子云密度发生依次降低,亲电取代反应活性表现为5.().1,3,***<5·(2一羟苯基)一4胁l,2,***<5.(2一羟基苯基).1,3,***。此外,亲电试剂上的取代基对亲电取代反应也有重要影响,采用***代苯乙***为亲电试剂时,苯环上取代基至钝反应的顺序为:,>>2。>4一CH3>>;采用***苄为亲电试剂时,苯环上取代基至钝反应的顺序为:H>>>3一F;采用溴代、碘代试剂为亲电试剂,有利于提高亲电取代反应。化合物结构均经1HNMR、IR等表征确认。抑菌测试表明,%时,三类目标化合物对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率均高达90%,具有强抑菌活性;对金黄色葡萄球菌的抑菌率高达80%,具有一定的抑菌活性,尤其是苯乙***环上有Cl、Br取代的化合物对大肠杆菌、白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性均达95~100%,是极具开发潜力的抗真菌、抗革兰氏阴性菌化合物。构效分析表明,哗环结构对化合物的抗菌活性影响很大,对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌活性,一般表现为嗯二唑类化合物>三唑类化合物>噻二唑类化合物,但对金黄色葡萄球菌的抑菌活性,一般表现为噻二唑类化合物>三唑类化合物>嗯二畔类化合物;三类化合物分子中,连接两个芳香片断的桥基对化合物的抑菌活性有重要影响,,,,说明引入羰基能够提高化合物的抑菌活性;苯环上的取代基对化合物的抑菌活性有重要影响,苯环上引入Cl、Br有利于提高化合物的抑菌活性。关键词:.(邻羟基苯基).4体l,2,;.(邻羟基苯基)一1,3,4一嗯二哗;.(邻羟基苯基).1,3,;合成;表征;抑菌活性;构效关系AbstractInrecentlyyears,accordingtotheantibacterialmechanismandthelatestachievementsaboutbio—informaticsofO—hydroxydiphenyletherantimicrobialsandzoles,wefoundthatamongo-hydroxydiphenyletherantimicrobials,themolecularsegmentsofo-hydroxyphenylwhichpossessedgoodaffinitytowardspathogenytargets,,werecriticalstructurestothemolecules;manyzolesshowstrongaffinityandspecialitytowardsHIV-TR、lanosterol4a—demethylase,therefore,accordingtothesuperpostionprincipleofreinforcementofbiologicalactivities,wewanttorationallyassemblethetwokeymolecularsegments‘