促红细胞生成素的神经保护作用.pdf

L科杂志2011年第26鲞学术交流· 促红细胞生成素的神经保护作用韩露艳摘译王丹华审校 1906年,Carnot和DeFlandre发现血循环中存在促进造血的细胞因子,1971年后,研究者从再生障碍性贫血患者的尿中分离出红细胞生成因子,为分析促红细胞生成素(EPO)奠定了结构基础。1985 年EPO克隆成功,促进了重组促红细胞生成素(rE— PO)的生产。临床试验表明,EPO有助于治疗慢性肾脏病导致贫血的患者。1991--2009年间共开展 33个临床随机对照试验,以评估rEPO治疗早产儿贫血的安全性及有效性,参与早产儿2700余例。每周剂量70~5000U/kg,持续治疗2周至数月不等。随后的动物及临床试验证明,新生儿比***的药物分布容量高3倍,其清除率更快,故需使用更高剂量才能获得相同的作用。 EPO的非血细胞生成作用 EPO主要通过结合细胞表面的二聚体受体起作用。20世纪90年代中期,研究者证实在非促红细胞生成的细胞株上有功能性EPO受体(EpoR)表达。在胎儿发育过程中,EpoR表达广泛,不仅在骨髓中的红细胞祖系表达,同时在肝脏问质细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、内皮细胞、肠上皮细胞、肺上皮细胞、视网膜细胞、胎盘组织、睾丸问质细胞及中枢神经系统等细胞中也有表达。胎儿期缺乏EPO及 EpoR导致严重贫血是致死性的,发育期EPO的组织特异性并不明显。EPO的表达早在胚胎发育期, 始于卵黄囊,然后是肝脏,最终生后在肾脏,同时 EPO在大脑的星型胶质细胞也有表达。通过组织特异性基因操作,研究者发现,EPO的表达需要正常神经元的成熟和大脑的发育,EPO及EpoR敲除胚胎的神经元对缺氧的易损性增加。二、EPO的神经保护作用 rEPO的组织保护作用已广泛应用于***,也有证据支持,rEPO可作为治疗新生儿脑损伤的有效策略。理论上,在急性脑损伤后其损伤可持续数天甚 DOI:.1673- 作者单位:100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科 215· 至数周,机制可能包括凋亡、炎症、谷氨酸毒性等。有效的治疗方法应考虑其安全、有效和可行性。体外研究证明,rEPO通过结合到EpoR表面, 激活Janus激酶2(JAK2)、信号传导子及转录激活子(STAT5)和核转录因子KB(NF—KB)磷酸化而启动抗凋亡途径,起到直接的神经保护作用。rEPO能够改善缺氧缺血、谷氨酸或一氧化氮毒性条件下神经元的存活能力,促进少突胶质细胞成熟和分化,保护这些细胞免受^y干扰素和脂多糖的毒性损伤。 EPO是带负电荷的糖蛋白,且分子量大,不能自由通过血脑屏障。早期的体内实验通过大脑内注射EPO证明其神经保护作用,但这样的治疗不适于在临床应用。2000年研究者证明在成年脑损伤的模型中,通过腹腔内注射大剂量rEPO(5000U/kg) 对神经有保护作用。在成年及嗣产期动物的实验中,基于细胞培养的结果,发现全身应用高剂量 rEPO,脊髓液及脑提取液中EPO浓度增加,从而得到神经保护的有效剂量范围。由于血循环中不到 1%的rEPO能够透过血脑屏障,因此需要应用较高剂量。而当血脑屏障受损时,较低剂量的rEPO也可通过。研究发现,EPO在减少急性脑损伤方面的保护作用非常重要,因能够刺激神经形成、血管发生和再生神经元的移行,rEPO可能有