促红细胞生成素对视神经视网膜的保护作用.doc

1 促红细胞生成素对视神经视网膜的保护作用【摘要】促红细胞生成素( Erythropoietin, EPO ) 主要作用于骨髓巨核前体细胞, 刺激红系造血祖组织及早幼红细胞形成成熟的红细胞集落。近年来,大量的研究显示 EPO 和 EPO 受体在神经系统上有功能表达, 在体外培养及动物试验中都显示了显著的神经保护功能。在眼科, 青光眼、视网膜脱离、视网膜色素变性等疾病的共同病理机制是视网膜神经节细胞、光感受器细胞等神经元的凋亡, 最终导致视力的丧失。因此, EPO 的神经保护作用对治疗这些疾病有一定的实际意义。现总结了 EPO 的神经保护性质分子机制及信号传导途径, 探讨 EPO 用于青光眼视神经保护治疗的基础和可能性。【关键词】促红细胞生成素神经保护凋亡信号转导青光眼视网膜神经节细胞 1 EPO 的生物功能 2 促红细胞生成素( erythropoietin, EPO )是分子量约为 30~39ku 的糖蛋白,以前认为它主要是调节红细胞的生成的造血细胞因子, 产生于胎儿的肝脏和***的肾脏。 EPO 和它的受体( erythropoietin receptor, EPOR ) 主要存在于骨髓的造血干细胞并刺激它向红细胞分化。 EPO 的造血作用主要是抑制红系前体细胞的凋亡,促进它向红细胞的增殖和分化[1] 。红细胞生成可以进一步改善组织的氧供, 同时, 组织氧供又作为一种关键的激素反馈机制,是 EPO 产生和造血功能的主要调节器。 EPO 在 1985 年从再生障碍性贫血患者的尿液中分离出来, 并成功克隆[1] ,在哺乳动物细胞中获得表达。不久,重组 EPO 获得成功,在晚期肾病患者中进行临床试验及评估。 1989 年美国食品与药品管理局( FDA )正式批准 EPO 在临床应用。现在它已经广泛应用于肾衰、癌症、早产、慢性炎症和 HIV 感染所致的贫血[1] 。很多年来, EPO 一直被认为只能作用于红系前体细胞,然而, 许多研究显示 EPO 除了造血功能外, 还有许多潜在作用, 证据之一就是 EPO 和它的受体在不同组织中都有表达, 包括神经系统[2-4] 。 EPO 也并不只是只由胎儿肝脏和***肾脏分泌产生,在神经系统内,不同的细胞形态(包括神经元、胶 3 质细胞和内皮细胞)都产生和表达 EPO 和 EPOR 。 Masud a 等首先在鼠胚胎 18d 脑组织的体外培养中用 Southern 杂交和免疫化学染色方法发现了神经细胞自身分泌的 EPO ,且与***性 EPO 结构相同,在脑组织中同样有 EPO 存在并对神经元有旁分泌作用。近 10a 来, 大量的实验研究显示 EP O 不论在细胞培养和神经系统疾病的动物模型中都显示了显著的神经保护作用。 2 EPO 和 EPOR 在神经系统中的表达以前认为 EPO 只作用于造血系统, 然而, 目前的研究显示在许多人类和动物模型中器官组织细胞都有功能性 EPO R 的存在,这些非造血细胞包括内皮细胞[5,6] 、肠上皮细胞[7,8] 、肌肉[9-12] 、胎盘组织, 以及神经系统中神经元和非神经元细胞。由于 EPO 是通过活化特定的 EPOR 而发挥作用。弄清 EPOR 在中枢神经系统中的分布有助于我们了解 EP O 的生物功能。 EPO 和 EPOR 在啮齿类、灵长类及人类的神经系统中都有功能性表达,脑源性 EPO 和它的受体在结构、功能及调节与其他组织分泌 EPO 的差别已经明确[13] , 脑源性 EPO 与血浆 EPO 相比,脑源性 EPO 更小更有活性,这种区别具体机制不清。 4 鉴定 EPOR 的方法①放射性碘化 EPO 进行结合试验[3] 。②逆转录聚合酶链式反应分析( RT-PCR )。③细胞免疫染色[14] , EPOR 受体在啮齿类、灵长类及人类的神经系统中已被鉴别出来,集中在原代神经元细胞系和胶质细胞上。此外,神经元和胶质细胞对 EPO 的免疫组化反应阳性[14] , 提示在神经系统中这些细胞参与了 EP O 的合成和生产。 EPOR 在神经系统中的表达在活体外试验中发现表达 EPOR 的神经元和胶质细胞有:大鼠海马和大脑皮质神经元[14] ;大鼠海马神经元[15] ; P12 大鼠嗜铬细胞瘤细胞[16] ; SN6 间隔胆碱能细胞[17] ;人类神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的培养物[4] ;大鼠的少突胶质细胞[18] ; Wistar 大鼠视网膜的外丛状层、光感受器内节、神经节细胞层、内丛状层[19] ; 大鼠视网膜的神经节细胞[20] 。 EPOR 在原位的表达: 成年小鼠的海马、内囊、皮质、中脑[3] ; 灵长类动物大脑海马、扁桃体、颞侧皮质[21] ;人类大脑海马、扁桃体、小脑、颞侧皮质[21] ;妊娠前 6mo 的脊髓组织[18]