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第十一章、抗微生物药
动药系：王新副教授
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六、四环素类抗生素
【来源和分类】
四环素类抗生素可分为天然品和半合成品两大类。前者由不同的链霉菌的培养液中提取获得，包括四环素、土霉素、金霉素和去甲金霉素，去甲金霉素我国不生产。金霉素由金色链丝菌产生，四环素由黑白链丝菌产生，土霉素由龟裂链丝菌产生。后者为半合成衍生物，如美他环素（甲烯土霉素）、地美环素、多西环素（强力霉素、脱氧土霉素）和米诺环素（二甲***四环素）等。
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六、四环素类抗生素
【结构】
四环素类为一类具有共同多环并四苯羧基酰***母核的衍生物，天然品仅是5、6、7上取代基团不同，是一类酸碱性***化合物，临床常用其盐酸盐。
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六、四环素类抗生素
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六、四环素类抗生素
【理化性质】
（1）黄色结晶粉末、味苦。
不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。
（2）与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子
（吸收受乳制品及二、三价阳离子 影响-配伍禁忌）。
（3）***化合物
酸性基团：酚羟基、烯醇羟基
碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）
（4）稳定性：四环素类药物在干燥条件下稳定。
但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。
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六、四环素类抗生素
【药效学】
四环素类药物为快效抑菌药，对多种革兰氏阳性和阴性菌及立克次氏体、支原体、衣原体、螺旋体和某些原虫等均有效，半合成四环素类对许多厌氧菌有良好作用。
本类药物对革兰氏阳性菌的作用优于革兰氏阴性菌，但对革兰氏阳性菌的作用不及青霉素，对革兰氏阴性菌作用不及链霉素和***霉素类药物。另外产气杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌对本类药物敏感性差异较大，本类药物抗菌作用也不一致，如土霉素对绿脓杆菌、立克次氏体效力较佳，但对一般细菌不如四环素。
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抗菌谱（广谱）
G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、
破伤风、产气杆菌
G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流
感杆、布氏杆菌
四 体：支、衣、立克次体、螺旋体
某些原虫：阿米巴原虫
无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒
抗菌活性：米诺环素> 多西环素> 地美、美他> 四 > 土
六、四环素类抗生素
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六、四环素类抗生素
【作用机理】
抑制细菌蛋白质的合成，能特异地与核蛋白体30S亚基的A位结合，阻止氨基酸tRNA在A位上连接，而干扰菌体蛋白的合成，还可作用于蛋白质合成终止阶段，使已合成的蛋白质不能从核蛋白体释放出来，呈现抑菌作用。
本类药物对细菌核哺乳动物核蛋白无选择性，但与细菌胞浆膜上Mg2+结合形成阻止药物流出的屏障，使药物只进不出，在菌体积聚，呈现选择性毒性。
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六、四环素类抗生素
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六、四环素类抗生素
【耐药性】
细菌在体外对四环素的耐药性产生较慢，天然品种间呈交叉耐药，但与半合成品交叉耐药性不明显。
主要的耐药机制为：
①由于药物内流减少或主动外排药物而减少四环素的蓄积。
②由于存在核糖体保护因子（Tet M和Tet O），四环素到达核糖体减少。
③四环素被酶灭活。
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