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促红细胞生成素对视网膜保护作用的研究进展【摘要】红细胞生成素是由肾脏分泌的内源性细胞因子,近来研究发现,视网膜也存在红细胞生成素及其受体,并在视网膜缺血缺氧以及光损伤等均起保护作用。本文对红细胞生成素及其受体的产生、结构及其在视网膜缺血缺氧中的保护机制进行综述。【关键词】红细胞生成素视网膜缺血缺氧神经保护StudyadvanceontheprotectiveeffectoferythropoietinonretinaAbstractErythropoietiniswellknownduetotheimportantfunctionintheerythrocytopoiesis,however,therecentstudieshavefoundthaterythropoietinanditsreceptorsalsoexistinretinaandplayaprotectiveroleduringhypoxia/ischemiaandlight-,structureandprotectivemechanisminretina.·KEYWORDS:erythropoietin;retina;protection 0引言许多视网膜、视神经疾病如老年性黄斑变性、视网膜脱离、视网膜色素变性、视网膜功能不良性疾病、视神经损伤等,它们的共同病理机制是视网膜神经节细胞、光感受器细胞等神经元的凋亡,最终导致视力的丧失,因而,寻找视网膜视神经保护药物具有重要意义。本文就促红细胞生成素及其受体的产生、结构、对视网膜保护机制以及临床应用前景作一综述。1EPO以及EPO受体的分子结构EPO是一种含唾液酸的酸性热稳定(80℃)糖蛋白,由165个氨基酸组成,来源于肾脏及胎肝,在缺氧情况下,EPO可在肾外更多的器官中表达,天然存在的EPO有两种类型,α型和β型。两种类型的生物学特性、抗原性相同,主要区别在于碳水化合物含量不同。传统上认为EPO是一种血细胞因子,可以促进造血祖细胞的增殖与分化,然而,近年来许多研究表明EPO具有神经营养活性,EPO可刺激神经祖细胞发育并防止胚胎脑凋亡。EPO的生物作用是通过相应靶细胞膜表面受体介导的。EPO受体属于细胞因子受体超家族成员,其基因定位于染色体,有8个外显子,编码一分子量为66kDa、由507个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白,包含胞外区、跨膜区和胞内区,胞外区具有与其他在细胞表面正确折叠和表达所必需的、高度保守的WSXWS序列和两对半胱氨基酸残基。在细胞质的近膜区也有两个高度保守序列box1和box2,对于EPO受体形成折叠非常重要。一分子EPO可与细胞表面的两分子受体相结合,其受体结合区域在C末端。Jak2可以和boxl区特异性结合并被磷酸化,然后激活一系列激酶和信号转导蛋白。EPO及EPO-R在视网膜中的分布EPO和EPO-R在胚胎和成年组织中广泛表达,在视网膜的研究中,Bocker-Meffert等[1]通过免疫染色发现EPO-R主要定位于视神经节细胞层,低密度的染色标记存在于内丛状层和外丛状层以及锥体内节部分。用含有特异性阻滞肽的抗EPO-R抗体进行免疫反应也证实了EPO-R在视网膜中的存在,同时Junk等[12]通过使用特异性的多克隆抗体发现EPOandEPO-R表达在正常的视网膜上,免疫组织化学研究定位在视网膜内层,免疫组织化学双标记染色示EPO-R的表达定位在视网膜神经节细胞、无长突细胞和Müller细胞。视网膜缺血缺氧时EPO的产生机制视网膜在正常供氧情况下,低氧诱导因子HIF-1a是HIF的调节亚单位,快速被蛋白酶体很快降解,而视网膜缺血意味着视网膜组织同时缺氧和葡萄糖,此时,首先缺氧的局部组织产生一种转录因子—缺氧诱导因子HIF-1a,HIF-1a稳定,HIF-1a进入细胞核内,进入细胞核与HIF-1b形成异源二聚体,结合到目标基因染色体上缺氧反应元件结合,启动包括EPO基因在内的一系列基因的转录,如EPO,VEGF,FGF2等,随着EPO的产生增加,EPO-R的表达也明显上调,EPO的信使mRNA被转运到细胞质并且翻译表达EPO蛋白[3]。血视网膜屏障对EPO的影响Grimm等[4]研究EPO对视网膜光化学损伤的保护性研究中,通过实验组小鼠腹腔注射rHEPO000U/kg后通过ELISA分析视网膜rhEPO的水平,注射后2h,100pg视网膜蛋白中EPO的含量可达到mU;4h达到高峰mU,8h降低4倍mU。而对照组小鼠注射生理盐水后,视网膜中未检测到EPO,结果表明rHEPO腹腔注射后可通过小鼠血视网膜屏障进入视网膜组织同时,Brines等[5]报道中枢神经系统毛细血管内皮