促红细胞生成素对视网膜保护作用的研究进展.doc

1 促红细胞生成素对视网膜保护作用的研究进展【摘要】红细胞生成素是由肾脏分泌的内源性细胞因子, 近来研究发现, 视网膜也存在红细胞生成素及其受体, 并在视网膜缺血缺氧以及光损伤等均起保护作用。本文对红细胞生成素及其受体的产生、结构及其在视网膜缺血缺氧中的保护机制进行综述。【关键词】红细胞生成素视网膜缺血缺氧神经保护 Study advance on the protective effect of erythropoietin on retina Abstract Erythropoietin is well known due to the important function in the erythrocytopoiesis , however , the recent studies have found that erythropoietin and its receptors also exist in retina and play a protective role during hypoxia/ischemia and light-induced retinal degeneration etc . The article reviews the development of erythropoietin and its receptors , structure 2 and protective mechanism in retina .· KEYWORDS: erythropoietin; retina; protection 0 引言许多视网膜、视神经疾病如老年性黄斑变性、视网膜脱离、视网膜色素变性、视网膜功能不良性疾病、视神经损伤等, 它们的共同病理机制是视网膜神经节细胞、光感受器细胞等神经元的凋亡, 最终导致视力的丧失, 因而, 寻找视网膜视神经保护药物具有重要意义。本文就促红细胞生成素( erythropoietin , EPO )及其受体的产生、结构、对视网膜保护机制以及临床应用前景作一综述。 1EPO 以及 EPO 受体的分子结构 EPO 是一种含唾液酸的酸性热稳定(80 ℃) 糖蛋白,由 165 个氨基酸组成, 来源于肾脏及胎肝, 在缺氧情况下, EPO 可在肾外更多的器官中表达, 天然存在的 EPO 有两种类型,α型和β型。两种类型的生物学特性、抗原性相同,主要区别在于碳水化合物含量不同。传统上认为 EPO 是一种血细胞因子, 可以促进造血祖细胞的增殖与分化, 然而, 近年来许多 3 研究表明 EPO 具有神经营养活性, EPO 可刺激神经祖细胞发育并防止胚胎脑凋亡。 EPO 的生物作用是通过相应靶细胞膜表面受体介导的。 EPO 受体属于细胞因子受体超家族成员,其基因定位于染色体 ,有 8 个外显子,编码一分子量为 66kDa 、由 507 个氨基酸组成的 I 型跨膜糖蛋白, 包含胞外区、跨膜区和胞内区, 胞外区具有与其他在细胞表面正确折叠和表达所必需的、高度保守的 WSXWS ( tryptophan-serine-x-trypto-phan- serine )序列和两对半胱氨基酸残基。在细胞质的近膜区也有两个高度保守序列 box 1 和 box2 , 对于 EPO 受体形成折叠非常重要。一分子 EPO 可与细胞表面的两分子受体相结合, 其受体结合区域在C 末端。 Jak2 可以和 box l 区特异性结合并被磷酸化,然后激活一系列激酶和信号转导蛋白。 2 EPO 及 EPO-R 在视网膜中的分布 EPO 和 EPO-R 在胚胎和成年组织中广泛表达, 在视网膜的研究中, Bocker-Meffert 等[1] 通过免疫染色发现 EPO-R 主要定位于视神经节细胞层, 低密度的染色标记存在于内丛状层和外丛状层以及锥体内节部分。用含有特异性阻滞肽的抗 EPO-R 抗体进行免疫反应也证实了 EPO-R 在视网膜中的存在, 同时 Junk 等[12] 通过使用特异性的多克隆抗体发现 EPO 4 and EPO-R 表达在正常的视网膜上,免疫组织化学研究定位在视网膜内层, 免疫组织化学双标记染色示 EPO-R 的表达定位在视网膜神经节细胞、无长突细胞和 Mü ller 细胞。 3 视网膜缺血缺氧时 EPO 的产生机制视网膜在正常供氧情况下, 低氧诱导因子 HIF-1a ( hypoxia inducible factor )是 HIF 的调节亚单位, 快速被蛋白酶体很快降解,而视网膜缺血意味着视网膜组织同时缺氧和葡萄糖, 此时, 首先缺氧的局部组织产生一种转录因子—缺氧诱导因子 HIF-1a , HIF-1a 稳定, HIF-1a 进入细胞核内, 进入细胞核与 HIF-1b 形成异