清洁验证方案.doc

清洁验证方案.
一 引言
1 概述
贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有详细、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切期进行验证。
对干燥箱清洁过程进行擦拭取样。残留限度应符合标准要求；
对微粉碎机进行尘埃粒子监测，达到D及洁净要求即为合格；
二维混合机用乙醇清洁后取清洗液测试，符合规定。

需验证的关键部位
反应釜：
反应釜是车间关键的生产设备，反应釜主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成，难于清洗的部位见图示：
①
②
③

图一 反应釜清洗关键点示意图
板框压滤机：
②中部滤板取样处
③后部滤板取样处

④出料口

①进料口

图二 板框压滤机清洗关键点示意图

①盖子内壁
③内胆底部
④转轴中心壁面
内壁


①干燥箱侧壁
③干燥箱底部
②干燥箱架
图四、干燥箱清洗关键点示意图
：图五

出料口
进料口
二维混合机
捕尘器
料斗
底部
罐口
侧壁
图五、微粉碎机和二维混合机平面图
可接受标准
目视无残留
化学残留可接受限度：%（对第一阶段化工区设备没有此要求）
生产的最小批量为158kg，最大允许残留量为：1/1000 ×158kg ＝
擦拭法取样残留限度：
根据计算结果，，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：
擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计
序号
设备编号
设备名称
内表面积（m2）
1
F-15
升温罐

2
F-16
结晶罐

3
F-18
二次结晶罐

4
C-01
压滤器出料口
1
5
L-05
离心机

6
G-01
干燥箱内壁

7
S-01
料斗
1
8
E-01
捕尘器

9
H-01
二维混合机

总计
m2
按工艺要求，产品贝诺酯的最小批产量为158㎏，其可接受残留限度1/1000为158g，，按158g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：
擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计

158g×1000
残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） ×10000
＝㎎/㎝2
残留限度定为：㎎/㎝2/25ml=
对棉签溶出液照HPLC进行检测，计算残留浓度。
清洗液测试：清洁结束后，向结晶罐中加入约1500L的乙醇，升温搅拌至回流10分钟，将升温釜内乙醇压入常水降温罐，搅拌10分钟压入盐水降温罐，搅拌10分钟压入离心机冲洗离心机，最后乙醇流入地下槽；这样连续冲洗两遍，最后用75%乙醇冲洗一遍。在设备的出口处取样检测限度，其残留限量为：
158×1000
浓度限量B＝―――――――×10％（保险系数）＝㎎/ml
1500L×1000
对于清洗液取样，照HPLC检测方法计算残留浓度。对缩合罐、脱碳过滤系统的残留限量与结晶罐相同。
清洗剂的选择
清洁规程中规定使用的清洁溶剂为饮用水。精制过程中所用的材质为不锈钢，因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。取样工具为普通取样瓶500ml，普通药签15cm、具塞试管25 ml。取样方法包括药签擦拭法、清洗水取样。
清洁程序
第一阶段和第二阶段设备清洗验证程序。
根据第一阶段和第二阶段设备的清洗规程对第一阶和第二阶段内的设备进行清洗，包括***化反应罐、酯